Австралийские ученые впервые установили атомную структуру белка PINK1, связанного с поврежденными митохондриями, в «рабочем» состоянии и раскрыли механизм его активации. Этот результат позволяет понять, как PINK1, играющий ключевую роль в утилизации поврежденных митохондрий, связан с гибелью нейронов и развитием болезни Паркинсона. Полученные данные помогут создать новые стратегии борьбы с этим заболеванием. Исследование опубликовано в журнале Science.
Credit: WEHI
Болезнь Паркинсона — вторая по распространенности нейродегенеративная патология после болезни Альцгеймера. От болезни Паркинсона страдают миллионы людей по всему миру. Ее связывают с гибелью клеток мозга, которая приводит к тремору, когнитивным нарушениям и другим симптомам. Еще два десятилетия назад ученые обнаружили, что мутации в гене PARK6, кодирующем белок PINK1, часто встречаются у пациентов с болезнью Паркинсона, в том числе — с ее ранней формой (диагноз до 50 лет). PINK1 играет ключевую роль в «утилизации» поврежденных митохондрий — клеточных «электростанций», которые при поломке выделяют токсины. Однако до сих пор никто не знал, как именно PINK1 прикрепляется к митохондриям и активируется.
Используя метод криоэлектронной микроскопии, исследователи визуализировали структуру белка PINK1 человека с атомным разрешением (3,1 ангстрема) в его «рабочем» состоянии. Авторы установили, что белок связывается с комплексом на поверхности поврежденных митохондрий, служащим «доком» для присоединения. Ученые также отследили, как PINK1 проходит четыре этапа в своей активности: сначала он обнаруживает повреждение, затем фиксируется на мембране, после чего маркирует ее убиквитином, привлекая белок Parkin для уничтожения митохондрии. «Мы впервые увидели, как PINK1 человека прикрепляется к поверхности поврежденных митохондрий, и обнаружили целый ряд белков, которые служат местом прикрепления. Мы также впервые увидели, как мутации, присутствующие у людей с болезнью Паркинсона, влияют на PINK1», — сообщает Сильви Каллегари из Института медицинских исследований имени Уолтера и Элизы Холл.
Результаты исследования впервые позволили продемонстрировать трехмерную структуру PINK1 в комплексе с митохондриями. Оказалось, что две молекулы белка образуют димер, стабилизируя комплекс на поверхности органеллы. Это взаимодействие раскрыло молекулярные мишени, которые можно использовать для разработки лекарств-активаторов PINK1.
Открытие может послужить основой для создания терапии, направленной на восстановление функции PINK1 у пациентов. Если ученым удастся найти соединение, способное «включать» белок, это замедлит накопление поврежденных митохондрий и гибель нейронов. Целью дальнейших исследований может стать поиск таких молекул.
Текст: Богдан Скиба в редакции Алексея Паевского
Sylvie Callegari et al. Structure of human PINK1 at a mitochondrial TOM-VDAC array. Science , 2025, DOI:10.1126/science.adu6445
Свежие комментарии