Мартовский выпуск Nature Neuroscience посвящен в большей степени вопросам иммунитета. Из него мы узнаем об особенностях происхождения неврологических расстройств после инфекции COVID-19; как катехоламинергические нейроны регулируют иммунитет; роли микроглии в иммунитете и как мозг контролирует иммунитет при хроническом болевом синдроме. Кроме того, в выпуске раскрываются новые функции областей коры и структур головного мозга.
Заболевания нервной системы
Системная или местная реакция мозга на инфекцию COVID-19 приводит к неврологическим проблемам?
До сих пор не вполне ясно, вследствие чего возникают неврологические осложнения после заражения COVID-19. Коллектив исследователей из Германии задался целью определить клеточный состав, иммуноопосредованные механизмы и реакции, протекающие в мозге на молекулярном уровне, которые могут быть маркерами местной реакции ЦНС на системную инфекцию SARS-CoV-2, которая наиболее выражена в острой фазе инфекции, но в меньшей степени сохраняется после затухания первоначальной инфекции. Исследователи проанализировали протеомные и одноклеточные профили обонятельной луковицы, мозжечка и продолговатого мозга, а также обонятельной слизистой оболочки вне ЦНС в качестве первичного очага инфекции на острой и поздней стадиях инфекции. Авторы статьи утверждают, что нейрокогнитивные симптомы, наблюдаемые у некоторых пациентов в острой и поздней фазе заболевания COVID-19, вызваны местной реакцией ЦНС на системную инфекцию, а не прямой инфекцией головного мозга SARS-CoV-2.
Radke, J., Meinhardt, J., Aschman, T. et al. Proteomic and transcriptomic profiling of brainstem, cerebellum and olfactory tissues in early- and late-phase COVID-19. https://doi.org/10.1038/s41593-024-01573-y
Молекулярная нейронаука
Роль калия в поддержании здоровья аксонов
Целостность миелиновой оболочки аксонов зависит, как полагается, от нормального функционирования олигодендроцитов. Однако молекулярные и клеточные события, сопровождающие обнаружение спайков аксонов и регуляцию быстрого метаболического соединения аксон-олигодендроцит, остаются неизвестными. В новой статье выдвигается предположение о том, что управляемая активностью передача сигналов калия запускает быструю метаболическую связь между олигодендроцитами и аксонами. Авторы работы обнаружили, что высокочастотные импульсы в аксонах вызывают выброс Ca2+ и немедленно ускоряют потребление глюкозы олигодендроцитами. Аксональная активность обнаруживается этими клетками преимущественно через увеличение внеклеточной концентрации К+ и активации в них каналов Kir4.1, посредством чего регулируется поступление метаболитов к аксонам.
Looser, Z.J., Faik, Z., Ravotto, L. et al. Oligodendrocyte–axon metabolic coupling is mediated by extracellular K+ and maintains axonal health. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01558-3
Нейроиммунология
Как катехоламинергические нейроны и голодание регулируют иммунитет
Исследования показывают, что голодание о ограничение калорий могут сильно повлиять на перераспределение иммунных клеток в организме: временное голодание или кратковременное ограничение калорий приводят к тому, что иммунные клетки возвращаются в костный мозг, что сопровождается снижением количества клеток в крови и вторичных лимфоидных органах. Известно также, что в условиях нехватки энергии ЦНС играет центральную роль в организации ряда поведенческих и физиологических адаптационных реакций, включая повышение аппетита, мобилизацию запасов энергии и снижение расхода энергии. Не последнюю роль в этих процессах играют катехоламинергические нейроны вентрального продолговатого мозга (CAVLM). Однако мало что известно о том, опосредуется ли перераспределение иммунных клеток, вызванное голоданием, через мозг. В новой статье изучалась активность CAVLM в регуляции изменений в иммунной системе, опосредованных голоданием. Оказалось, что эти нейроны активируются в состоянии голода. Оказалось, что их избирательное удаление и активация была необходима и достаточна для перераспределения Т-клеток. Исследователи установили, что активация нейронов CAVLM приводит к возвращению Т-клеток в костный мозг, зависимым от оси CXCR4/CXCL12 образом, что может быть опосредовано нейронной цепью, которая стимулирует высвобождение кортикостерона из надпочечников. Подобно голоданию, активация нейронов CAVLM подавляла активацию, пролиферацию, дифференцировку и выработку цитокинов Т-клеток у мышей c аутоимунным заболеванием – энцефаломиелитом.
Wang, L., Cheng, M., Wang, Y. et al. Fasting-activated ventrolateral medulla neurons regulate T cell homing and suppress autoimmune disease in mice. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01543-w
Причина неврологических проблем после COVID-19 кроется в повреждении микрососудов?
С начала эпидемии коронавируса по-прежнему немногое известно о патогенезе и последствиях неврологических проблем, возникающих после заражения вирусом. Данные о том, как именно вирус проникает в головной мозг по-прежнему разнятся. Однако есть четкие доказательства тому, что SARS-CoV-2 вызывает повреждения микрососудов. Предполагается, что неврологические эффекты от инфекции COVID-19 вызываются повреждением гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и последующей утечкой из него компонентов сыворотки. В новом исследовании сообщается о том, что именно нарушение структуры ГЭБ приводит к появлению у человека такого симптома как “туман в голове”. Транскриптомный анализ мононуклеарных клеток периферической крови — специализированных иммунных клеток — выявил нарушение регуляции свертывающей системы и ослабление адаптивного иммунного ответа у людей с затуманенным мозгом. Соответственно, мононуклеарные клетки периферической крови продемонстрировали повышенную адгезию к эндотелиальным клеткам головного мозга человека in vitro, в то время как воздействие на эндотелиальные клетки головного мозга сыворотки пациентов с длительным течением COVID вызывало экспрессию маркеров воспаления.
Greene, C., Connolly, R., Brennan, D. et al. Blood–brain barrier disruption and sustained systemic inflammation in individuals with long COVID-associated cognitive impairment. https://doi.org/10.1038/s41593-024-01576-9
Недооцененная функция микроглии
Известно, что при состояниях гиперактивности микроглия способна подавлять активность нейронов, тем самым оберегая гомеостаз мозга. Однако также активность микроглии начинает проявляться сильнее, когда при гипоактивных состояниях, таких как анестезия. О функциональном значении взаимодействий микроглии и нейронов анестезии известно немногое. Коллектив исследователей из США и Китая обнаружил, что микроглия может временно повышать активность нейронов в период после прекращения анестезии изофлураном, потенциально противодействуя сильной гипоактивности нейронов. Микроглия делает это, защищая аксосоматические ГАМКергические синапсы на возбуждающих нейронах во время фазы анестезии.
Haruwaka, K., Ying, Y., Liang, Y. et al. Microglia enhance post-anesthesia neuronal activity by shielding inhibitory synapses. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01537-8
Контроль иммунитета мозгом при хроническом болевом синдроме
Перекрестные помехи между мозгом и иммунными органами — новая тема исследований, но очень мало известно о нейроанатомических и молекулярных субстратах, посредством которых мозг и иммунные органы взаимодействуют в реакции на боль. Исследования указывают на важную роль селезенки в развитии патологических состояний при стрессе, механических повреждениях и инфекциях. В новом исследовании раскрывается механизм дифференциального контроля иммунитета со стороны мозга в ответ на различные болевые состояния. После индукции нейропатической боли количество иммунных клеток Т-хелперов 2 селезенки возросло, но при длительной боли – уменьшалось. Также показано, что ацетилхолинергические нейроны в дорсальном двигательном ядре блуждающего нерва (AChDMV) непосредственно иннервируют селезенку. Исследователи выявили два отдельных контура, участвующих в опосредованном болью периферическом иммунном ответе: глутаматергические нейроны в первичной соматосенсорной коре (GluS1HL) → AChDMV → контур селезенки и ГАМКергические нейроны в центральном ядре миндалины (GABACeA) → AChDMV → цепь селезенки. Состояние острой боли вызывает повышенное возбуждение от нейронов GluS1HL к проецирующим селезенку нейронам AChDMV и увеличивает долю Т-хелперов селезенки. Состояние хронической боли усиливает торможение нейронов GABACeA в отношении проецирующих селезенку нейронов AChDMV и уменьшает количество Т-хелперов 2 селезенки.
Zhu, X., Huang, JY., Dong, WY. et al. Somatosensory cortex and central amygdala regulate neuropathic pain-mediated peripheral immune response via vagal projections to the spleen. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01561-8
Обработка сенсорной информации
Гены ответственны за гиперчувствительность к прикосновениям при аутизме
Нарушение процесса обработки сенсорной информации наблюдается у 94% людей с расстройствами аутистического спектра (РАС). 60% пациентов с РАС сообщают о проблемах с тактильной чувствительностью, при этом первоначальное появление атипичной реакции на прикосновение часто является первым тревожным звоночком для диагностов. Исследователи на модельных животных попытались определить молекулярные и нейросетевые признаки, посредством которых можно было бы предсказать нетипичную реакцию на прикосновение и другие особенности поведения, связанные с РАС. Им удалось показать, что генетические модели с дисфункцией пресинаптического торможения периферических сенсорных нейронов демонстрируют сверхреактивность на прикосновение в перинатальном периоде и демонстрируют тревожно-подобные состояния и дефицит социального поведения во взрослом возрасте. Напротив, генетические модели с нарушением аксодендритического/аксосоматического торможения прямой связи в нейронах дорсальных рогов спинного мозга имеют нормальную сенсорную реактивность в неонатальном периоде и повышенную тактильную реактивность в более позднем возрасте. При этом, у мышей, у которых была чрезмерная тактильная реактивность в раннем возрасте, также наблюдается тревожное поведение и дефицит общительности во взрослом возрасте, тогда как у мышей с нормальной тактильной реактивностью в раннем возрасте эти дополнительные изменения не наблюдаются.
Tasnim, A., Alkislar, I., Hakim, R. et al. The developmental timing of spinal touch processing alterations predicts behavioral changes in genetic mouse models of autism spectrum disorders. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01552-9
Нейронные сети
Мозжечок имеет прямые связи с черной субстанцией и, вероятно, регулирует движения через нее
Поскольку мозжечок и базальные ганглии имеют проекции в основном в неперекрывающихся областях вентролатерального и вентропереднего таламуса соответственно. Долгое время считалось, что подкорковые взаимодействия между корково-базальными ганглиями и мозжечково-таламокортикальными цепями ограничены, а интеграция текущей по ним информации происходит в коре. Однако недавние исследованиях доказали наличие прямых реципрокных связей между мозжечком и базальными ганглиями. В новом исследовании демонстрируется, что мозжечковые проекции компактной части черной субстанции образуют моносинаптические глутаматергические синапсы с дофаминергическими и недофаминергическими нейронами в черной субстанции. Объединив методы оптогенетики и электрофизиологии исследователи показали, что нейроны ядер мозжечка управляют активностью нейронов черной субстанции через моносинаптическую глутаматергическую проекцию. Авторы новой работы выдвигают предположение о том, что мозжечок предоставляет черной субстанции информацию, которая может иметь отношение к инициации и, возможно, ценности или силе движения.
Washburn, S., Oñate, M., Yoshida, J. et al. The cerebellum directly modulates the substantia nigra dopaminergic activity. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01560-9
Миндалина — не главная в регуляции страха
Этиология и механизмы развития расстройств, связанных со страхом, в значительной степени неясны, а методы лечения ограничены. Поэтому клинически важно понять нейронную основу страха. Преобладающая концепция страха говорит о том, что центральную роль в реагировании на угрозы различной сенсорной модальности играет миндалевидное тело. Однако люди с двусторонним повреждением миндалевидного тела все еще испытывают страх, что позволяет предположить, что миндалевидное тело может не быть абсолютно необходимым для возникновения страха. Исследователи из Китая предлагают новую модель молекулярно определенного тетрасинаптического пути врожденного страха и тревоги, вызванного запахом. Информация о запахе хищника, обнаруженная нейронами носового эпителия, преобразуется в топографическую карту активированных клубочков в главной обонятельной луковице. Нейроны обонятельных клубочков (митральные и тафтинговые) передают сигналы опасности последовательно в обонятельную кору дорсальной ножки, которая проецируется на передние нейроны парабрахиального ядра PBNslCck+, которые проецируются на нейроны парасубталамического ядра PSThTac1+, вызывая страх и тревогу. Примечательно, что выявленный тетрасинаптический путь важен и достаточен для модуляции страха и тревоги независимым от миндалевидного тела образом, что расширяет текущую концепцию страха и тревоги.
Wang, H., Wang, Q., Cui, L. et al. A molecularly defined amygdala-independent tetra-synaptic forebrain-to-hindbrain pathway for odor-driven innate fear and anxiety. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01562-7
Моторная кора регулирует время вокализации грызунов
Считается, что активность коры головного мозга обеспечивает произвольный контроль над воспроизведением звуков, но лежащие в ее основе механизмы остаются неясными. Для восполнения пробела в понимании того, какова природа корковой активности, которая управляет моментальным контролем этологически значимой вокализации. Модельным животным в новом исследовании выступил коста-риканский грызун певчая мышь Олстона с высокоструктурированной вокализацией. Поющие мыши производят последовательность нот, которая становится все длиннее в течение многих секунд и в дальнейшем называется песней. У них провели электрофизиологические записи, чтобы оценить влияние динамики орофациальной моторной коры на вокал. Обнаружилось, что популяционная активность в орофациальной моторной коре во время пения была сильно стереотипной по сравнению с состоянием, в котором мыши не “пели”. Частота срабатывания отдельных нейронов сильно модулировалась особенностями песни как в коротких (~ 100 мс), так и в длинных (~ 10 с) временных масштабах, что соответствовало нотам и периодам пения соответственно. Многие нейроны, модулированные в более быстром временном масштабе, демонстрируют задержку между временем ноты и электрической вспышкой нейронов, которая может представлять собой либо сенсорную обратную связь, либо сигналы эфферентного копирования. Исследователи делают вывод о том, что орофациальная моторная кора играет центральную роль во временном развитии этого поведения грызунов в сочетании с нижестоящими двигательными целями.
Banerjee, A., Chen, F., Druckmann, S. et al. Temporal scaling of motor cortical dynamics reveals hierarchical control of vocal production. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01556-5
Роль медиальной энторинальной коры в поведении, связанном с вознаграждением
Во время целенаправленной навигации информация «что», описывающая переживания, происходящие в периоды, связанные с вознаграждением, может быть объединена с пространственной информацией «где», чтобы направлять поведение и формировать эпизодические воспоминания. Этот интегративный процесс, вероятно, происходит в гиппокампе, который получает пространственную информацию от медиальной энторинальной коры. Однако источник информации «что» практически неизвестен. В новом исследовании демонстрируется, что латеральная энторинальная кора головного мозга мыши репрезентует ключевые экспериментальные эпохи во время навигационных задач, основанных на вознаграждении. Исследователи обнаружили отдельные популяции нейронов, которые сигнализируют о приближении к цели и ее отступлении, а также третью популяцию, сигнализирующую о потреблении вознаграждения. Когда место вознаграждения перемещается, эти популяции немедленно меняют свои соответствующие представления о каждой экспериментальной эпохе относительно вознаграждения, в то время как оптогенетическое ингибирование медиальной энторинальной коры нарушает обучение новому местоположению вознаграждения.
Issa, J.B., Radvansky, B.A., Xuan, F. et al. Lateral entorhinal cortex subpopulations represent experiential epochs surrounding reward. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01557-4
Канонические микросхемы мозга
Существует предположение о том, что все области коры состоят из общей канонической микросхемы, которая является фундаментальной единицей вычислений. Эта гипотеза могла бы объяснить, каким образом все области коры выполняют свои функции благодаря вариациям шести слоев в разных участках коры. Для ее проверки исследователи из США и Канады записали сигналы локального поля во всех слоях коры пяти макак с помощью многоконтактных ламинарных датчиков. Во всех областях они наблюдали общий слоистый рисунок — спектроламинарный мотив, — состоящий из частотно-специфичных градиентов мощности потенциала локального поля в корковых слоях. С помощью электролитических маркеров и гистологии они также определили, что пик мощности гамма-излучения расположен в поверхностных слоях 2/3, альфа-бета — в глубоких слоях 5/6, а точка пересечения между ними находится в слое 4. Этот спектроламинарный мотив сохраняется во всех изученных областях коры. Предполагается, что это повсеместное свойство коры. Кроме того, исследователи показали, что спектроламинарные структуры более похожи внутри каждой области, чем между областями. Это подтверждает идею о том, что каждая область построена как определенная вариация канонической микросхемы, и поднимает вопрос о том, как эти вариации способствуют функциональной специализации каждой области.
Mendoza-Halliday, D., Major, A.J., Lee, N. et al. A ubiquitous spectrolaminar motif of local field potential power across the primate cortex. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01554-7
Глубокая стимуляция мозга совместно с коннектомикой как инструмент изучения связей головного мозга
Изучение коннектомики мозга с помощью глубокой стимуляции мозга представляет собой убедительную основу для выявления цепей, которые связаны с успешной нейромодуляционной терапией. Известно, что нейронные цепи лобной коры головного мозга играют решающую роль в двигательной, когнитивной и эмоциональной обработке. Однако какие именно лобные домены опосредуют определенные дисфункции? Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи предлагают изолировать нейронные цепи, модуляция которых влечет за собой наиболее существенную пользу от лечения электростимуляцией. Предполагается, что таким способом удастся выяснить, вовлечены ли одни и те же (или несколько разных) дисфункциональных сетей в многообразные фенотипические проявления гетерогенного спектра расстройств. Они применили эту концепцию путем интеграции 534 электродов для глубокой электростимуляции головного мозга, каждый из которых имплантирован для лечения симптомов болезни Паркинсона, дистонии, обсессивно-компульсивного расстройства и синдрома Туретта, и соответствующих клинических результатов с подробными структурными коннектомами человеческого мозга. Анализируя, какие связи модулируются для оптимального терапевтического ответа при этих расстройствах, исследователи разделили лобную кору на цепи, которые при каждом из них стали дисфункциональными. Дисфункциональные цепи топографически располагались от затылочных к лобным: от взаимосвязей с сенсомоторной корой при дистонии, первичной моторной корой при синдроме Туретта, дополнительной моторной зоной при болезни Паркинсона и до вентромедиальной префронтальной и передней поясной коры при обсессивно-компульсивном расстройстве. Исследователи подчеркивают интеграцию глубокой стимуляции мозга с коннектомикой мозга как мощного инструмента для изучения связи между структурой мозга и функциональными нарушениями в человеческом мозге.
Hollunder, B., Ostrem, J.L., Sahin, I.A. et al. Mapping dysfunctional circuits in the frontal cortex using deep brain stimulation. https://doi.org/10.1038/s41593-024-01570-1
Пульсации гиппокампа координируют активность специализированных клеточных популяций
Ассоциативная память позволяет кодировать и восстанавливать связи между различными стимулами. Большое количество исследований выявило участие гиппокампа и соседних областей медиальной височной доли в кодировании и извлечении ассоциативных воспоминаний, но нейронные основы этого процесса остаются далекими от понимания. Коллектив исследователей из Германии, Великобритании и США изучил, включает ли ассоциативная память коррелированные со временем импульсы нейронов медиальной височной доли, которые демонстрируют настройку, специфичную для стимула. Используя записи отдельных нейронов пациентов с эпилепсией, выполняющих ассоциативную задачу на запоминание местоположения объекта, исследователи идентифицировали объектно-специфичные и пространственно-специфичные нейроны, которые представляли отдельные элементы каждого воспоминания. Когда пациенты кодировали и извлекали определенные воспоминания, соответствующие нейроны, специфичные для объекта и места, совместно активировались во время пульсаций в гиппокампе. Эта волнообразная ко-активность стимул-специфичных нейронов возникла со временем по мере прогресса ассоциативного обучения пациентов. Между кодированием и извлечением время ко-активности смещалось, что указывает на гибкость во взаимодействии между нейронами медиальной височной доли и пульсациями гиппокампа в соответствии с поведенческими требованиями.
Kunz, L., Staresina, B.P., Reinacher, P.C. et al. Ripple-locked coactivity of stimulus-specific neurons and human associative memory. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01550-x
Моделирование
Для избирательности памяти критически важны изменения в составе энграмм, опосредованные тормозной пластичностью
Эпизодические воспоминания кодируются активируемыми опытом нейронными ансамблями — необходимыми и достаточными для вспоминания. Однако временная эволюция энграмм памяти после первоначального кодирования неясна. В новом исследовании изучалось то, как нейронный состав и избирательность энграмм изменяются при консолидации памяти. Созданная исследователями модель импульсной нейронной сети показала следующее: воспоминания переходят от неселективных к избирательным по мере того, как нейроны выпадают из энграмм и попадают в них. Кроме того, тормозная активность во время вспоминания важна для избирательности памяти, а тормозящая синаптическая пластичность во время консолидации памяти имеет решающее значение для того, чтобы инграммы стали избирательными. Проведенные дополнительно эксперименты по обусловливанию страха, включающие манипуляции с зубчатой извилиной мышей, подтвердили предсказания модели.
Tomé, D.F., Zhang, Y., Aida, T. et al. Dynamic and selective engrams emerge with memory consolidation. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01551-w
Подготовила: Анна Удоратина
Свежие комментарии