Комбинированная терапия острого цистита – повышение эффективности и снижение риска рецидивов

Инфекции нижних мочевых путей (ИНМП), наиболее частым проявлением которых является острый бактериальный цистит, распространены необычайно широко [1, 2]. В России ежегодно регистрируют 26–36 млн случаев цистита, и с этим заболеванием связано до 60% обращений к урологу [1].

Циститом болеют преимущественно женщины, что связано с анатомо-физиологическими и гормональными особенностями их организма [1-3]. В течение жизни острый цистит переносят 20–25% женщин, причем у каждой третьей из них в течение года возникает рецидив заболевания, а у 10% оно переходит в хроническую рецидивирующую форму [1].

Для лечения данного состояния традиционно применяются антибактериальные лекарственные средства, которые относительно эффективно купируют проявления острого цистита, однако, не способны предотвратить рецидива заболевания [1, 2]. Кроме этого, частое и бесконтрольное использование антибиотиков несет в себе много рисков. На сегодняшний день инфекции мочевыводящих путей являются второй по частоте, после инфекций респираторного тракта, причиной назначения антибактериальных препаратов в амбулаторной практике [4]. В связи с частым развитием повторных эпизодов заболевания, женщины получают по несколько курсов антибиотиков ежегодно, что ведет к селекции резистентных штаммов и гибели полезной микрофлоры кишечника, а также способствует развитию побочных эффектов антибактериальной терапии [2, 4].Рост антибиотикорезистентности уропатогенов и, соответственно, снижение активности антибиотиков все больше ограничивают их выбор, что обусловливает активный поиск средств, способных повысить эффективность антибактериальной терапии, а также пролонгировать безрецидивный период [2, 4].

Одним из перспективных методов комбинированного лечения острого неосложненного цистита является добавление к антибактериальным препаратам лекарственных средств растительного происхождения, проявляющих противовоспалительное, бактерицидное, антиадгезивное и диуретическое действие [5, 6]. В частности, для профилактики рецидивов цистита в клинических рекомендациях МЗ РФ «Цистит у женщин» указан препарат, содержащий экстракты травы золототысячника, розмарина и любистока [1], также он одобрен для комбинированной терапии данного заболевания [7].

Острый цистит: предпосылки, этиология и клиническая картина

Бактериальный цистит или неосложненная инфекция нижних мочевых путей (нИНМП) — это инфекционно-воспалительный процесс в стенке мочевого пузыря, локализующийся преимущественно в слизистой оболочке [1]. Структура инфекций нижних мочевых путей имеет четко выраженные гендерные различия: в возрасте до 55 лет значительно чаще болеют женщины, и лишь в более старшем возрасте пропорция выравнивается за счет развития у пожилых мужчин доброкачественной гиперплазии предстательной железы [3]. Причины кроются в анатомических особенностях женской мочеполовой системы: женская уретра короче и шире мужской, часто отмечается ее гипермобильность (до 27%), и наружное отверстие нередко располагается низко, что облегчает проникновение инфекции из влагалища [1, 3]. Немаловажную роль играет также онтофилогенетическое единство мочевой и половой систем. Мочепузырный треугольник Льето имеет общее эмбриональное происхождение с влагалищем, и является, по сути, эндокринно-рецепторным органом [3]. С периода половой зрелости плоский эпителий данной области, подобно влагалищному, подвержен циклическим изменениям в течение менструального цикла. Постоянная циклическая десквамация и цитолиз поверхностных клеток плоского эпителия, ферментативное расщепление гликогена до глюкозы и молочной кислоты (определяющей кислотность мочи) представляет собой один из механизмов защиты слизистой оболочки мочевого пузыря и влагалища [3]. Однако любое нарушение в женской половой системе закономерно вызывает расстройство в мочевой системе [3].

Основным возбудителем цистита является уропатогенная Esherichia coli, которую выявляют у 75% пациентов. В 10% встречается Klebsiella spp., в 5-10% — Staphylococcus saprophyticus. Реже обнаруживаются другие энтеробактерии, например, Proteus mirabilis [1]. Острый цистит чаще всего обусловлен восходящим инфицированием просвета мочевых путей, при котором возбудитель, путем адгезии, внедряется в уротелий и слизистую оболочку мочевого пузыря, что приводит к развитию воспаления [1, 5]. Клинически это проявляется [1]:

• частым мочеиспусканием малыми порциями мочи,
• резью, болью при мочеиспускании,
• болью над лоном,
• императивными позывами к мочеиспусканию,
• незначительным повышением температуры тела (максимально – до 38 °C),
• примесью крови в моче (особенно в конце мочеиспускания – терминальная гематурия),

Важно отметить, что наличие зуда и обильных влагалищных выделений не характерно для цистита, а свидетельствует в пользу инфекции, передающейся половым путем, или дисбиозе влагалища [1].

Антибактериальная терапия цистита и ее проблематика

Оптимально терапия цистита должна быть направлена не только на достижение клинического результата, но и на улучшение качества жизни пациенток, профилактику рецидивов и осложнений этого заболевания [1].

Поскольку цистит, как правило, вызван микробной флорой, во главе угла стоит этиотропная терапия, направленная на устранение основного возбудителя заболевания [1]. Согласно актуальным клиническим рекомендациям, пациентам с острым неосложненным циститом рекомендуется назначение эмпирической противомикробной терапии для элиминации возбудителя [1]. Препаратом выбора является фосфомицин. Возможно также назначение фуразидина или нитрофурантоина, или цефиксима. Из-за высокого уровня резистентности при остром цистите прием ампициллина, амоксициллина, ко-тримоксазола и фторхинолонов уже не рекомендуется [1].

Антибактериальная терапия, несмотря на развиваемый ею клинический эффект, не предохраняет от развития рецидивов заболевания, которые наблюдаются примерно у половины пациенток [2]. Известно, что доля пациенток с хроническим рецидивирующим циститом на амбулаторном урологическом приеме в два раза больше, чем с острым, и составляет 18,9% против 8,2% [8]. Эмпирическая антибактериальная терапия по поводу острого неосложненного цистита основывается на постулате, что в подавляющем большинстве случаев заболевание вызывает E. coli, однако, свежие данные демонстрируют неуклонное снижение роли этого патогена [2]. Закономерно, что в ситуации, когда возбудитель достоверно не известен, растет частота резистентности микрофлоры и велик риск неэффективности лечения и развития побочных реакций [2]. Кроме того, рецидивы цистита могут возникать из-за неполного морфологического излечения острого эпизода. Симптомы цистита обычно исчезают раньше, чем восстанавливается поврежденная слизистая, в то время как только зрелый эпителий мочевого пузыря обладает достаточной устойчивостью к патогенной флоре [9, 10]. Хронический инфекционно-воспалительный процесс в стенке мочевого пузыря, как правило, приводит к развитию гипоксии и ишемии слизистого эпителия, что дополнительно снижает его сопротивляемость инфекционным агентам [11].

Поэтому в последнее время клиницисты все чаще прибегают к препаратам на растительной основе [1, 2]. Так, клинические рекомендации МЗ РФ «Цистит у женщин» предписывают их назначение для пролонгирования межрецидивного периода при хроническом цистите [1], а проведенные в последнее время исследования показывают выраженное преимущество сочетанной антибактериальной и фитотерапии [2, 12-14]. Более того, некоторые эксперты приводят данные, свидетельствующие о том, что при определенных условиях эффективность монотерапии цистита растительными препаратами как минимум не ниже стандартной [2, 15]. Пока сокращение назначения антибактериальной терапии в пользу препаратов на растительной основе остается вопросом будущего. Однако уже сегодня некоторые фитопрепараты, как, например, Канефрон® Н, рассматриваются как важная составляющая схемы комплексного лечения больных острым и рецидивирующим циститом [2, 6, 7, 15-19].

Эффективность Канефрон® Н при совместном назначении с антибактериальной терапией

Канефрон® Н (Bionorica, SE, Германия) – лекарственное растительное средство, содержащее экстракты травы золототысячника (Centaurii herba), корня любистока (Levistici radix) и листьев розмарина (Rosmarini folium), одобрено для терапии инфекций мочевыводящих путей в 28 странах, включая Россию [16]. В 2024 году препарат отметил свой 30-летний юбилей присутствия на российском рынке и 90-летие на рынке Европы. За эти годы клинического применения Канефрон® Н продемонстрировал свою безопасность и эффективность у взрослых, у детей, а также у беременных женщин [16-18]. Экстракты лекарственных растений, входящих в состав Канефрона®Н, продемонстрировали антиоксидантную и противовоспалительную активность, выражающуюся в ингибировании высвобождения цитокинов и фермента 5-липоксигеназа [8]. Помимо этих эффектов Канефрон® Н оказывает бактерицидное/бактериостатическое действие на широкий спектр уропатогенов; ингибирует адгезию бактерий к уротелию; уменьшает боль и улучшает уродинамику за счет мягкого мочегонного и спазмолитического действия [17, 19, 20, 21]. Применение Канефрона®Н приводит к снижению ургентных позывов при цистите, и увеличению функциональной емкости мочевого пузыря [5, 17, 19].

Эффективность и безопасность совместного применения Канефрон® Н и антибактериальных препаратов были неоднократно продемонстрированы отечественными и зарубежными исследователями у пациентов с острым и рецидивирующим циститом [2, 6, 7, 15-19]. Так, в работе Sabadash M. (2017 г.) изучалось влияние Канефрон® Н на показатели клинического выздоровления и его способность предотвращать рецидивы цистита [19]. Девяносто пациенток, включенных в данное исследование, были рандомизированы на две группы лечения: экспериментальная группа (n=45) получала антибактериальную терапию (7 дней, фторхинолоны) + Канефрон® Н в течение 3 месяцев (по 2 таблетки три раза в день), и контрольная группа (n=45) получала только антибиотик. Оказалось, что Канефрон®Н в сочетании с фторхинолонами помогал быстрее справиться с такими симптомами цистита как боль в мочевом пузыре, жжение и резь при мочеиспускании, позывы к мочеиспусканию и частое мочеиспускание небольшими порциями мочи. Кроме того, добавление препарата на растительной основе к антибиотику позволило сократить процент случаев пиурии через 3, 6 и 12 месяцев, и частоту обнаружения E. coli в моче через 3 и 12 месяцев. Частота рецидивов цистита в группе комбинированной терапии также была достоверно ниже, чем в контрольной через 6 мес (8,9% против 17,8%, p ≤ 0.05) и через 12 мес (15,5% против 35,5%, p ≤ 0.05) [19].

Другая работа отечественных авторов [16] подтвердила, что сочетанное применение Канефрон® Н с антибиотиком позволяет сокращать длительность субъективной симптоматики у пациенток с острым циститом, тем самым ускоряя их возвращение к привычному образу жизни. Рандомизированное сравнительное открытое исследование включило 93 женщины с симптомами острого неосложненного цистита. Женщины были распределены в две группы: основную (n=46) — однократная пероральная доза фосфомицина + Канефрон (2 таблетки 3 р./день в течение 2 недель), и контрольную (n=47) – только однократная доза фосфомицина. Авторы отметили значительно более быстрое уменьшение симптомов острого цистита в основной группе (в среднем, через 1 день, против 3 дней в контрольной группе). Этот результат имеет важное значение, поскольку именно симптомы раздражения и боль определяют тяжесть цистита, в отличие от инфекций верхних мочевыводящих путей, где решающую роль играют симптомы интоксикации и риск ухудшения функции почек [22, 23]. Эффективность Канефрона® Н в данном случае связана с его противовоспалительным действием и умеренным влиянием на диурез, что обеспечивает своевременное выведение бактерий и их токсинов [16].

Еще одна работа, представляющая интерес, объединила 65 пациенток в постменопаузе с хроническим рецидивирующим циститом [6]. Пациентки основной группы (n=32) принимали Фурамаг по 50 мг 3 раза в день в течение 10 дней + Канефрон® Н по 2 драже 3 раза в день на протяжении месяца, а пациентки контрольной группы принимали только препарат Фурамаг (n=33). По завершении курса лечения симптомы дизурии были купированы у пациенток обеих групп в 100% случаев, показатели лейкоцитов крови и мочи, и выделения бактерий также нормализовались у всех. Однако при контрольном исследовании мочи на флору, проведенном через 3 месяца после лечения, оказалось, что у 6% пациенток контрольной группы снова выделяется E. coli. У пациенток основной группы рост микрофлоры отсутствовал. При контрольных бактериологических исследованиях средней порции мочи через 6 месяцев после лечения рост микрофлоры у пациенток основной группы отсутствовал, а в контрольной группе E. coli 10⁵ КОЕ/ мл определялась уже у 24% пациенток. Через 9 месяцев после курса лечения у 6% пациенток основной группы выявлена Е. coli 10⁴ КОЕ/мл, и в контрольной группе у 33% пациенток определена Е. coli 10⁵ КОЕ/мл и у 6% — E. faecaiis 10⁶ КОЕ/ мл. Таким образом, комбинированная фармакотерапия с применением препарата Канефрон® Н и Фурамаг обеспечила отсутствие рецидивов в течение 9 месяцев у 93,75% пациенток с рецидивирующим циститом [6].

В целом, оптимальная стратегия терапии острого и хронического цистита, включающая антибиотики первой линии и Канефрон® Н, демонстрирует гораздо большую эффективность, чем неоптимальный режим терапии (фторхинолоны, амикацин, ампициллин, нитроксолин [24]). Исследование Кульчавени Е. В. и соавт. (2016 г.) показало, что при оптимальном режиме терапии больных острым циститом купирование дизурии и нормализация анализов мочи достигаются в 100% случаев, тогда как использование неоптимальных схем приводит к прекращению симптомов дизурии в 80% случаев и к прекращению пиурии – в 94,1%. При обострении хронического цистита использование оптимального режима приводит к прекращению дизурии в 74% случаев, нормализации анализов мочи – в 80%, а при неоптимальном режиме – в 53 и 63,6% случаев, соответственно [24].

Цистит у беременных и возможности применения Канефрон® Н

За последние десятилетия количество беременных с заболеваниями мочевыводящих путей возросло в 4 раза, и в наши дни ИНМП выявляются практически в каждом пятом случае [18]. Во многом риск развития инфекционной патологии мочевыводящей системы спровоцирован функциональными изменениями, происходящими в организме женщины во время беременности. Известно, что ИНМП связаны с повышенным риском развития осложнений беременности и родов: преэклампсии, анемии, плацентарной недостаточности, гипотрофии и гипоксии плода и т. д [18].

Лечение персистирующей или хронической инфекции мочевыводящих путей у беременных представляет собой сложную проблему, поскольку далеко не каждый препарат, эффективный в отношении цистита, одобрен для применения при беременности. В последние годы интерес исследователей и практических врачей к терапевтическим свойствам растений и созданных на их основе фитопрепаратов продолжает расти, поскольку лекарственные средства растительного происхождения считаются более безопасными для организма будущей матери и плода [18]. Действительно, результаты многочисленных наблюдений свидетельствуют, что Канефрон® Н в течение многих лет с успехом применяют у беременных с инфекциями верхних и нижних мочевых путей, при циститах, гломерулярных болезнях почек, мочекаменной болезни, преэклампсии, отеках и микроальбуминурии различного генеза. При этом препарату свойственна хорошая переносимость, низкий риск развития побочных эффектов, которые бы заставили прервать его прием, и безопасность для плода [25–27].

В многоцентровом российском исследовании Серова В. Н. и соавт. (2013 г.) оценивалась эффективность и безопасность применения комбинированного растительного препарата Канефрон® Н у беременных [18]. Ретроспективное наблюдательное исследование включило 550 пациенток, беременности которых закончились родами. В основную группу вошли 480 женщин, применявших Канефрон® H на различных сроках беременности в профилактических и терапевтических целях, в группу сравнения включили 70 женщин, Канефрон® H не применявших. Результаты комбинированной терапии острого и рецидивирующего цистита (антибиотик + Канефрон® H) показали более выраженное уменьшение симптоматики цистита, достоверное снижение частоты реинфекции (7,2% против 21,1%, p ≤ 0.05) и увеличение межрецидивных периодов по сравнению с антибактериальной монотерапией. Рецидивы, если они возникали на фоне приема Канефрона Н, протекали легче [18].

Также в данном исследовании комбинированная терапия с Канефрон® H назначалась беременным с гестационным пиелонефритом и обострением хронического пиелонефрита. Включение Канефрона® Н в терапию пиелонефрита у беременных существенно повышало ее эффективность, так, нормализация анализов мочи после 7 дней терапии наблюдалась у 89,4% беременных в группе Канефрона и только 74,9% в группе монотерапии антибиотиками, p ≤ 0.05. Помимо этого в группе комбинированной терапии было отмечено ускорение купирования симптомов и снижение числа рецидивов, что позволило уменьшить количество повторных курсов антибактериальной терапии во время беременности [18].

Важным критерием терапии беременных является безопасность применяемых лекарств для плода. Проведенное исследование не выявило признаков фетотоксического действия Канефрона® Н, а частота пороков развития детей, матери которых принимали фитопрепарат, оказалась даже несколько ниже, чем в популяции (2,7% при общепопуляционном показателе 2,9-3,0%). Таким образом, авторы сделали вывод, что суммарные эффекты препарата Канефрон® Н, включающие положительное влияние на уродинамику, антибактериальные и противовоспалительные свойства, стимуляцию восстановительных процессов в почечном эпителии, в сочетании с высокой степенью безопасности позволяют использовать его у беременных для лечения и профилактики рецидивирования хронических и острых инфекций мочевыделительной системы [18].

Заключение

В последнее время рост резистентности уропатогенной флоры приводит к неуклонному сужению спектра эффективных антибиотиков, что влечет за собой как снижение эффективности терапии, так и увеличение частоты рецидивов. Препараты на растительной основе, такие как Канефрон® Н, обладают целым комплексом эффектов: противовоспалительным, противомикробным и мягким мочегонным, благодаря чему доказанно увеличивают эффективность антибактериальной терапии различных ИМП. Добавление к стандартной терапии препарата Канефрон® Н способствует более быстрому устранению боли и рези при мочеиспускании, и помогает снизить количество повторных обострений заболевания. Благодаря этому Канефрон® Н может улучшить качество жизни женщин с циститом, ускорив их возвращение к нормальной жизни, и уменьшить потребность в дополнительном применении лекарственных препаратов.

Литература

1. Клинические рекомендации: Цистит у женщин. Российское общество урологов. URL: https://diseases.medelement.com/disease/%D1%86%D0%B8%D1%81%D1%82%D0%B8%D1%82-%D1%83-%D0%B6%D0%B5%D0%BD%D1%89%D0%B8%D0%BD-%D0%BA%D0%BF-%D1%80%D1%84-2021/16903 (дата обращения 10.05.2024)
2. Кульчавеня Е. В., Шевченко С. Ю. Альтернативное лечение больных острым неосложненным циститом — всегда ли нужен антибиотик? // Journal of Siberian Medical Sciences. 2016. №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/alternativnoe-lechenie-bolnyh-ostrym-neoslozhnennym-tsistitom-vsegda-li-nuzhen-antibiotik (дата обращения: 10.05.2024).
3. Кульчавеня Е. В., Холтобин Д. П. Комплексная терапия женщин, больных бактериальным циститом // Journal of Siberian Medical Sciences. 2013. №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/kompleksnaya-terapiya-zhenschin-bolnyh-bakterialnym-tsistitom (дата обращения: 10.05.2024).
4. Рафальский В. В. Острый цистит: подходы к выбору антимикробной терапии / В. В. Рафальский, Л. В. Ходневич // Consilium Medicum. — 2010. — Т. 12, № 4. — С. 48-53.
5. Ниткин Д.М. Оценка эффективности и безопасности лекарственного средства растительного происхождения «Канефрон®Н» в лечении неосложненной инфекции мочевых путей. результаты многоцентрового проспектового интервенционного исследования // Медицинские новости. – 2021- №5. С. 20-24. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/otsenka-effektivnosti-i-bezopasnosti-lekarstvennogo-sredstva-rastitelnogo-proishozhdeniya-kanefron-n-v-lechenii-neoslozhnennoy (дата обращения: 10.05.2024).
6. Попов А.И., Попова Т.А. Роль препарата Канефрон Н в потенцировании антимикробных свойств нитрофуранов при лечении хронического рецидивирующего цистита у женщин в постменопаузе // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. — 2015. — №6. – С. 88-92. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-preparata-kanefron-n-v-potentsirovanii-antimikrobnyh-svoystv-nitrofuranov-pri-lechenii-hronicheskogo-retsidiviruyuschego-tsistita (дата обращения: 10.05.2024).
7. Канефрон Н. Инструкция по применению. https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=&lf=&TradeNmR=%d0%ba%d0%b0%d0%bd%d0%b5%d1%84%d1%80%d0%be%d0%bd&OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgCountry=&isfs=0&regtype=1%2c6&pageSize=10&order=Registered&orderType=desc&pageNum=1 (дата обращения 10.05. 2024)
8. Кульчавеня Е.В., Неймарк А.И., Цуканов А.Ю., Неймарк А.Б., Раздорская М.В. Хронический цистит: как продлить безрецидивный период? // Урология. — 2023. — №3. — C. 34-41. doi: 10.18565/urology.2023.3.34-41
9. Захарова И.Н., Османов И.М., Касьянова А.Н., и др. Протективные факторы слизистой оболочки мочевого пузыря – ключ к новым подходам к терапии инфекции мочевых путей. Рос. вестн. перинатол и педиатр. 2018; 63(2): 16–21. doi: 10.21508/1027-4065-2018-63-2-16-2
10. Birder L.A., Hanna-Mitchell А.Т., Mayer E., Buffington Ch. A. Cystitis, Comorbid Disorders and Associated Epithelial Dysfunction. Neurourol Urodyn. 2011;30(5): 668–72. doi: 10.1002/nau.21109
11. Аполихина И.А., Саидова А.С., Тетерина Т.А. Эффективность применения локальной цитокинотерапии в комплексном лечении пациенток с хроническим циститом. Акушерство и гинекология. 2019; 12: 167-172 https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.12.167-172
12. Иванов В. В., Хитрихеев В. Е. Фитотерапия при остром цистите / // Бюл. Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. — 2010. — № 3. — С. 72-75.
13. Аль-Шукри С. Х., Горбачев А. Г., Боровец С. Ю. Эффективность простатилена при остром цистите (экспериментально-клиническое исследование)// Нефрология. — 2009. — Т. 13, № 2. — С. 92-95.
14. Киселева Т. Л., Скрипчак А. Д. Современные подходы к лечению острого цистита: традиционные растительные рецептуры в современных лекарственных формах // Традиц. медицина. — 2013. — № 3 (34). — С. 36-42.
15. Набер К. Г., Алиджанов Ж. Ф. Существуют ли альтернативные методы антибактериальной терапии и профилактики неосложненных инфекций мочевыводящих путей? // Урология. — 2014. — № 6. — С. 5-14.
16. Шатылко Т.В., Гамидов С.И., Попков В.М., Королев А.Ю., Гасанов Н.Г. Эффективность комбинированных схем лечения инфекций мочевыводящих путей у женщин с применением растительного лекарственного препарата Канефрон® Н. Урология 2021;6:51-56 Doi: https://dx.doi.org/10.18565/urology.2021.6.51-56
17. Naber K.G. Efficacy and safety of the phytotherapeutic drug Canephron® N in prevention and treatment of urogenital and gestational disease: review of clinical experience in Eastern Europe and Central Asia. Res Rep Urol. 2013;5:39–46.
18. Серов В. Н., Баранов И. И., Протопопова Н. В., и др. Оценка опыта применения комбинированного растительного лекарственного препарата у беременных (многоцентровое ретроспективное наблюдательное исследование) // Акушерство и гинекология 2013;9:105-112
19. Sabadash, M., Shulyak, A. Canephron® N in the treatment of recurrent cystitis in women of child-bearing Age: a randomised controlled study. Clin Phytosci 3, 9 (2017). https://doi.org/10.1186/s40816-017-0046-7
20. Haloui M, Louedec L, Michel B, Lyoussi B. Experimental diuretic effects of Rosmarinus officinalis und Centaurium erythrea. J Ethnopharmacol. 2000;71:465–72.
21. Kumarasamy Y, Nahar L, Sarker SD. Bioactivity of gentiopicroside from the aerial parts of Centaurium erythrae. Fitoterapia. 2003;74:151–4.
22. EAU Guidelines: Urological Infections [Electronic resource]. Uroweb. URL: https://uroweb.org/guideline/urological-infections/ (accessed: 17.05.2024).
23. Синякова Л.А., Берников Е.В., Лоран О.Б. Функциональное состояние почек у больных, перенесших гнойный пиелонефрит. Вестник урологии. 2018;6(4):49–59.
24. Кульчавеня Е.В., Шевченко С.Ю., Чередниченко А.Г. Диагностика и лечение цистита: вопросов больше, чем ответов? Урология. 2016;5:37–42
25. Кравченко Н.Ф., Мурашко Л.Е. Использование препарата Канефрон Н для профилактики и лечения гестоза при патологии мочевыделительной системы // Проблемы беременности, 2007; 13:26–31.
26. Медведь В.И., Исламова Е.В. Применение препаратов растительного происхождения при беременности // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2010. – Т. 9, № 2. – С. 27–29.
27. Орджоникидзе Н.В., Емельянова А.И., Петрова С.В. Профилактика и лечение осложнений у беременных и родильниц с заболеваниями мочевыводящих путей // Акушерство и гинекология, 2009, № 6: 41–45.