Здоровье

Рецидивирующий ВВК: патогенез, факторы развития, терапия

В последнее время распространенность воспалительных заболеваний нижнего отдела гениталий неуклонно растет, и сегодня они являются одной из основных причин обращения женщин за медицинской помощью [1, 2]. Вульвовагинальный кандидоз (ВВК) — инфекционное поражение слизистой оболочки вульвы и влагалища, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida, составляет 30–40% в структуре инфекционной патологии нижнего отдела полового тракта [1, 3]. По меньшей мере три из четырёх (75%) женщин репродуктивного возраста переносит один эпизод острого ВВК на протяжении жизни, и практически у каждой второй наблюдается два и более эпизода [2].

Новости СМИ2

Частота рецидивирующего вагинального кандидоза (РВВК) за последние десятилетия возросла в 2 раза, и на данный момент заболеванием страдают около 138 млн женщин во всем мире [1, 4]. По мнению экспертов, реальная распространенность РВВК недооценивается, поскольку многие женщины не обращаются к врачу и занимаются самолечением, что дополнительно приводит к увеличению числа случаев рецидивов и развитию лекарственной резистентности и превращает относительно легко решаемую задачу в непреодолимую проблему [1, 5, 6]. Течение ВВК сопровождается неприятными симптомами, а отсутствие желаемого эффекта от проводимой терапии и регулярные обострения могут способствовать развитию у пациенток психосоматических нарушений и устойчиво снижать качество жизни [7, 8]. Кроме того, РВВК служит подходящим фоном для развития осложнений течения беременности, увеличивается риск анте- и интранатального инфицирования плода, его внутриутробной гибели или преждевременных родов [2, 9]. Именно поэтому проблема РВВК и необходимости подбора эффективной терапии, направленной на улучшение качества жизни пациенток и снижение частоты рецидивов, необычайно актуальна [9, 10].

Выбор тактики ведения при ВВК должен быть дифференцированным в зависимости от клинической формы (рецидивирующая или острая), тяжести течения, возбудителя, предрасполагающих факторов и сопутствующих заболеваний [1, 2, 6, 8]. Грамотный поэтапный подход к назначению антимикотических средств, направленных на гибель клеток гриба и способствующих профилактике рецидива, позволяет повысить эффективность лечения РВВК, снизить частоту обострений, улучшить качество жизни и снизить риск осложнений [1, 2, 6, 8].

Особенности возбудителей ВВК и факторы риска его рецидивирования

Возбудителями ВВК являются одноклеточные грибы рода Candida, относящиеся к семейству Cryptococcaceae. Грибы рода Candida полиморфны, способны образовывать бластомицеты (клетки-почки), псевдомицелий (цепочки почкующихся дрожжевых клеток, наблюдаемые только у Candida albicans) и мицелий [1, 2]. На данный момент известно около 180 видов дрожжеподобных грибов, однако большинство случаев ВВК (и острого, и рецидивирующего) связано с Candida albicans (70–90%) [1]. В последние годы с ростом числа коморбидных состояний, сопровождающихся снижением местного иммунитета (например, сахарный диабет, ВИЧ и др.), отмечается тенденция к увеличению частоты ВВК, ассоциированного с non-albicans флорой [1, 2]. Недавние исследования показывают, что C. albicans встречается примерно у 71% пациенток с ВВК, C. glabrata — у 15%, C. dubliniensis — у 6%, C. parapsilosis — у 3%. Остальные 5% составляют C. tropicalis, C. lusitaniae и C. guilliermondii [11].

Грибы рода Candida относятся к условно-патогенной микрофлоре, выявляемой как в окружающей среде, так и на поверхности кожных покровов и слизистых оболочках здорового человека [1, 2]. При снижении естественной защиты слизистой влагалища наблюдается повышение адгезивных свойств грибов, их прикрепление к клеткам эпителия влагалища, богатым гликогеном, колонизация слизистой и развитие воспалительной реакции [1, 2].

К факторам, приводящим к развитию ВВК и его рецидивированию, относятся [2, 5, 10]:

нарушение местной экосистемы, включая механические повреждения (длительное ношение внутриматочной спирали, диафрагм, гигиенических прокладок, частое спринцевание, травматическое повреждение слизистой влагалища);
нарушения эндокринной системы (ожирение, сахарный диабет, дисфункция щитовидной железы, надпочечников и яичников);
ятрогенные причины (бесконтрольный прием антибиотиков, пероральных контрацептивов, кортикостероидов и цитостатиков, лучевая терапия);
иммунодефицитные состояния на фоне инфекционных, гематологических, онкологических заболеваний;
экстрагенитальные заболевания (хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, гипо- и авитаминозы, аллергические заболевания);
физиологические причины (беременность, менструация). ВВК у беременных обусловлен гиперэстрогенией с накоплением гликогена в эпителиальных клетках, иммуносупрессорным действием высокого уровня прогестерона и встречается в 30–40% наблюдений [1].

На фоне перечисленных факторов кандидозная инфекция развивается и рецидивирует благодаря:

подавлению роста лактобацилл – физиологических антагонистов дрожжеподобных грибов, затрудняющих адгезию Candida к клеткам эпителия;
увеличению рН влагалищного содержимого. Максимальная активность адгезии грибов наблюдается при рН вагинального отделяемого от 6,2 до 7,0;
дистрофии влагалищного эпителия, развивающейся при эндокринных и некоторых других соматических заболеваниях;
усилению патогенных и антигенных свойств Candida на фоне приема иммуносупрессивных препаратов или при иммунодефицитных состояниях [10].

Довольно часто рецидивирующий ВВК развивается у женщин, не имеющих очевидных факторов риска его развития, поэтому ведущее значение эксперты придают локальным иммунным нарушениям, обусловленным врожденными качествами эпителиоцитов влагалища [2]. Исследования последних лет показывают, что развитие рецидивирующего/хронического кандидоза может быть обусловлено полиморфизмом генов иммунной системы (интерлейкинов, ФНО, и др.), что приводит к нарушению полноценного иммунного ответа и способствует хронизации процесса [12–14]. Так, полиморфизм гена толл-подобного рецептора 2 повышает вероятность развития рецидивирующего течения заболевания почти в 3 раза [14]. Современные возможности позволяют уже сегодня создать модель предикции и с высокой степенью достоверности определить генетическую предрасположенность к развитию РВВК [12].

Патогенез ВВК: новые открытия

В последние годы внимание исследователей сосредоточено на изучении факторов вирулентности и патогенности грибов рода Candida, способствующих развитию и рецидивированию инфекции:

адгезинов, обусловливающих прикрепление грибов к клеткам эпителия;
кислотных протеаз и фосфолипаз, обеспечивающих повреждение оболочки клеток эпителия и проникновение в них гриба;
возможности преобразования грибов в форму гифов;
способности формировать биопленки [1, 15].

Так, отдельными исследованиями уже определена роль основных адгезинов Candida – Als и Hwp. В частности, Als3 – гиф-специфический белок опосредованно влияет на адгезию грибов к эпителиальным клеткам влагалища, и его экспрессия в эпителиальных клетках слизистой оболочки влагалища у пациенток с ВВК значительно увеличена [15, 16]. Hwp1 — гиф-связывающий белок обеспечивает прикрепление гифов C. albicans к эпителиальным клеткам влагалища [1]. Оба адгезина активно участвуют в формировании биопленок [17]. В свою очередь, проникновение микроорганизма внутрь клетки облегчают аспартил-протеиназы гриба, разрушающие основной белок, соединяющий эпителиальные клетки (Е-кадрин) [18].

Способность C. аlbicans образовывать биопленки на слизистых оболочках сегодня рассматривается в качестве одной из потенциальных причин развития резистентности к антимикотическим препаратам [1, 19–21]. Биопленка C. albicans содержит внеклеточный матрикс, состоящий из гликопротеидов (55%), углеводов (25%), липидов (15%) и нуклеиновых кислот (5%) [19, 20]. Матрикс биопленки служит барьером для проникно- вения лекарственных средств в клетку микроорганизма и является, по сути, внеклеточным ферментативным элементом, активно гидролизирующим биополимеры и таким образом обеспечивающим выживание C. аlbicans [17]. Согласно данным некоторых работ, основным полисахаридом матрикса, определяющим развитие резистентности к антибиотикам, является глюкан, и добавление расщепляющего его фермента приводит к повышению чувствительности биопленок к антимикотическим препаратам азолового ряда [21].

Известно также, что бластоконидии и псевдогифы Candida обладают прямым инвазивным действием и способны разрушать вагинальный эпителий [22, 23]. Исследование биоптатов вагинальной слизистой оболочки показало, что все грибковые клетки проявляли инвазивные свойства, и гифы проникали глубоко в эпителиальную поверхность [24]. Грибковая инфильтрация, как правило, сопровождается коинвазией бактериальных агентов, таких как Lactobacillus, Gardnerella и Atopobium, что не способствует восстановлению слизистой в периоды ремиссии [24]. Таким образом, по мнению экспертов, инвазия гифов гриба в глубокие слои влагалищного эпителия является одним из главных механизмов рецидивирования ВВК [22].

По мнению исследователей, более глубокое изучение механизма вирулентности и резистентности грибковой инфекции позволит глубже понять патогенез заболевания и определить оптимальную терапию [1].

Дифференцирование клинических форм ВВК

В отечественной практике принято различать только две формы ВВК: острую и рецидивирующую, характеризующуюся наличием не менее четырех клинически выраженных эпизодов в течение года [1, 2]. У каждой второй женщины с РВВК симптомы заболевания вновь появляются в интервале от нескольких дней до трех месяцев после успешного излечения предыдущего эпизода [1].

В классификации, предложенной D.A. Eschenbach и рекомендуемой практикующим специалистам в США и Европе, выделяют неосложненный и осложненный ВВК [2, 6, 8]. К неосложненному относят спорадический ВВК с легким или среднетяжелым течением, вызванный C. аlbicans, у пациенток с нормальным иммунитетом. К осложненному ВВК относят РВВК, ВВК с тяжелым течением, ВВК, вызванный видами С. non-albicans, а также ВВК у женщин со сниженным иммунитетом (при декомпенсированном СД, ВИЧ, беременности и т.д.). Диагноз осложненного ВВК устанавливается при наличии хотя бы одного из вышеперечисленных критериев [2, 6, 8].

Дифференцирование клинической формы ВВК крайне важно и определяет тактику терапии, согласно всем авторитетным руководствам [2, 6, 8]. В связи с тем, что причиной рецидивирующих форм заболевания нередко служат C. non-albicans, при наличии четырех и более эпизодов ВВК в год целесообразно бактериологическое исследование для определения вида возбудителя и чувствительности к антимикотикам для выбора тактики лечения [2, 6, 8]. Некоторые авторы также рекомендуют в случае рецидивирующего течения ВВК оценивать состояние локального иммунитета — уровней про- и противовоспалительных цитокинов в вагинальных смывах методом ИФА [1, 25]. Соотношение ИФН-γ/ИЛ-10 является маркером тяжести течения РВВК и частоты рецидивов заболевания. Значение данного показателя более 9 следует расценивать как неблагоприятный прогностический маркер рецидивирования ВВК [25].

Важно отметить, что РВВК отличается более стертой клинической картиной по сравнению с острый формой заболевания. При остром ВВК наблюдаются обильные выделения из половых путей, зуд и жжение, которые усиливаются после водных процедур, полового акта или во время сна и в отдельных случаях приводят к развитию невроза [1, 2]. При РВВК, как правило, выделения из половых путей скудные или отсутствуют, гиперемия и отек слабо выражены [1, 2]. Пациентки могут жаловаться на периодически возникающий зуд в области вульвы и влагалища. На коже и слизистых оболочках половых органов преобладают вторичные элементы в виде инфильтрации, лихенизации и атрофии тканей [1, 2]. При кольпоскопии наблюдается выраженный сосудистый рисунок и появляющиеся после окраски раствором Люголя мелкоточечные вкрапления в виде «манной крупы» [1].

Современный подход к терапии рецидивирующего ВВК

Лечение ВВК рекомендуется при наличии клинических проявлений ВВК и обнаружении Candida spp. в ходе лабораторных исследований [2, 6, 8]. Диагноз РВВК устанавливается при наличии не менее четырех симптомных эпизодов в год [2, 6, 8].

Согласно авторитетным российским и международным рекомендациям, препаратом выбора для системной терапии как острого, так и рецидивирующего ВВК является флуконазол, высокой чувствительностью к которому обладает большинство дрожжевых грибов [2, 6, 8]. По данным различных исследований, к флуконазолу чувствительны 100% штаммов C. albicans и 76,5–88,5% штаммов non-albicans, и в большинстве случаев резистентность к флуконазолу встречается у штаммов C. krusei и C. glabrata [12, 26, 27].

Терапия острого (неосложненного) ВВК подразумевает однократный пероральный прием флуконазола 150 мг или использование местных азоловых препаратов (клотримазол, миконазол, тиоконазол, бутоконазол или терконазола 1–7 дней, в зависимости от препарата и дозы) [2, 6, 8]. В случае рецидивирующего ВВК рекомендована двухэтапная тактика лечения: для начала следует купировать симптомы обострения и добиться микологической эрадикации, затем продолжить курс терапии, предотвращающий избыточный рост Candida spp., с целью профилактики рецидивов ВВК [2, 6, 8].

Купирование обострения заболевания осуществляется при помощи назначения трех доз флуконазола 150 мг перорально с интервалом 72 ч. В качестве альтернативы возможно также использование топических азоловых антимикотиков в течение 5–14 дней [2, 6, 8].
Супрессивная терапия проводится по схеме: флуконазол по 150 мг 1 р./нед. в течение 6 мес. [2, 6, 8]

Данная тактика позволяет контролировать симптомы более чем у 90% пациентов, при этом частота рецидивов на фоне приема препарата составляет менее 10% [7]. Показано, что длительный период полувыведения флуконазола из тканей влагалища позволяет поддерживать ингибирующую концентрацию препарата в течение 4 дней, и в последующие 3 дня рост оставшихся дрожжевых грибов сдерживается постантифунгицидным эффектом [6–8]. При развитии рецидивов заболевания после отмены поддерживающей терапии менее четырех раз в течение года лечение проводится по схемам для отдельного эпизода. Если рецидивы развивались более четырех раз в год, следует возобновить курс поддерживающей терапии [2].

В подавляющем большинстве случаев и острый, и рецидивирующий ВВК ассоциированы с инфекцией Candida albicans [2]. Однако у женщин с рецидивирующим течением ВВК встречаемость грибов non-albicans достоверно выше по сравнению с пациентками с острым ВВК: non-albicans флора регистрируется примерно в 22% случаев, и в 3% случаев выявляются ассоциации двух видов грибов [12]. Как было отмечено выше, к флуконазолу чувствительно большинство исследуемых штаммов дрожжевых грибов, включая многие, но не все виды Candida non-albicans [2, 12, 26, 27], в связи с чем при выявлении non-albicans флоры рекомендуется назначение неазоловых антимикотиков [2, 6, 8]. «Клинические рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин» Российского общества акушеров-гинекологов советуют при РВВК, ассоциированном с Candida non-albicans, назначать интравагинально натамицин, нистатин или 20% раствор тетрабората натрия в глицерине [2]. Поддерживающая терапия С. non-albicans РВВК проводится в течение 3–6 мес. полиеновыми антимикотиками интравагинально 1 раз в сутки [2].

Важно подчеркнуть, что для увеличения эффективности терапии РВВК следует информировать пациентку о факторах риска заболевания и необходимости минимизировать их воздействие. Стоит также обратить внимание на сопутствующую экстрагенитальную и генитальную патологию пациентки, ее иммунный статус и оптимизировать принимаемую ею терапию [2].

Возможные преимущества системной терапии РВВК

На данный момент единственным препаратом системного действия, рекомендуемым всеми авторитетными гайдлайнами в качестве первой линии терапии, является флуконазол [2, 6, 8]. Флуконазол был изначально синтезирован в лабораториях компании Pfizer, таким образом, средство от ВВК Дифлюкан® является оригинальным препаратом [28, 29]. Дифлюкан® – триазольный противогрибковый препарат, который ингибирует грибковый цитохром Р450-зависимый фермент ланостерол-а-деметилазу 14, таким образом разрушает клеточную мембрану грибов и ухудшает репликацию клеток [7, 28, 29]. Дифлюкан® обладает высокой пероральной биодоступностью (>90%) и высоким уровнем проникновения в ткани. Период полувыведения препарата составляет приблизительно 30 ч., и выводится он преимущественно с мочой в неизмененном виде [7, 28, 29]. Дифлюкан® обладает высокой активностью in vivo и in vitro по отношению к большинству штаммов Candida: наибольшей чувствительностью к препарату обладают Candida albicans, tropicalis и parapsilosis [7, 28, 29]. В отличие от некоторых других азолов, например, кетоконазола, флуконазол действует исключительно на клетку гриба, не подавляет синтез тестостерона и кортизола и, следовательно, не вызывает эндокринных нарушений [10].

Выбор между системной и местной этиотропной терапией при лечении ВВК всегда осуществляется лечащим врачом на индивидуальной основе, с учетом многих факторов [22]. Стоит, однако, иметь в виду, что использование местной терапии, создавая неблагоприятные условия для Candida, может инициировать переход гриба в форму гифов, поэтому низкие дозы, несоблюдение интервалов дозирования для поддержания высокой минимальной пороговой концентрации местного антимикотика, действующего в просвете влагалища, создают предпосылки инвазии гиф в базальные слои эпителия, что является патогенетической основой рецидивирующего ВВК [22]. С этой точки зрения оригинальный флуконазол может иметь преимущество, поскольку терапевтические концентрации в ткани слизистой оболочки препятствуют созданию патогенетической основы рецидива [22]. Дифлюкан® обладает хорошей системной абсорбцией из кишечника и при однократном приеме 150 мг в течение 72 ч. при РВВК поддерживает концентрацию в слизистой оболочке влагалища, необходимую для воздействия на инвазивные элементы гриба [22, 28, 29]. Удобство применения Дифлюкана® позволяет увеличить приверженность пациентов терапии [22].

Заключение

Рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз является очень распространенным заболеванием, ухудшающим качество жизни пациенток и нередко приводящим к осложнениям беременности. На сегодняшний день исследователи связывают патогенез РВВК с воздействием множественных факторов риска, включая генетические, и особенностями самого возбудителя. Учитывая, что в подавляющем большинстве случаев возбудителем ВВК является C. albicans, а также высокую чувствительность данного штамма к флуконазолу (Дифлюкан®), системная терапия данным препаратом как при рецидивирующем, так и остром ВВК рекомендуется всеми авторитетными российскими, европейскими и американскими руководствами. Для лечения РВВК рекомендуется назначение поддерживающей (супрессивной) терапии флуконазолом после купирования очередного эпизода в течение 6 мес. Такая тактика позволяет снизить количество рецидивов и, соответственно, уменьшить риск возможных осложнений.

Литература

Байрамова Г.Р., Амирханян А.С., Чернова В.Ф. Вульвовагинальный кандидоз: патогенез, диагностика и тактика лечения // Доктор.Ру. 2018. № 10 (154). С. 32–36. DOI: 10.31550/1727-2378-2018-154-10-32-36.
Клинические рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин. РОАГ. 2019.
Delaloye J., Calandra T. Invasive candidiasis as a cause of sepsis in the critically ill patient // Virulence. 2014. 5(1): 161–9.
Серов В.Н., Сухих Г.Т., Прилепская В.Н., Радзинский В.Е. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 1136 с.
Кузнецова И.В. Современные возможности диагностики и лечения вульвовагинальных инфекций // Доктор. Ру. 2013. № 7-1 (85). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennye-vozmozhnosti-diagnostiki-i-lecheniya- vulvovaginalnyh-infektsiy (Дата обращения: 14.05.2024).
Workowski K.A., Bolan G.A. Centers for Disease Control and Prevention // Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015. MMWR Recomm. Rep. 2015. Jun. 5. 64(RR-03): 1–137. Erratum in: MMWR Recomm. Rep. 2015. Aug. 28. 64(33): 924. PMID: 26042815; PMCID: PMC5885289.
Довлетханова Э.Р., Абакарова П.Р. Современные возможности диагностики и лечения вульвовагинального кандидоза (в помощь практикующему врачу) // МС. 2019. № 13. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ sovremennye-vozmozhnosti-diagnostiki-i-lecheniya-vulvovaginalnogo-kandidoza-v-pomosch-praktikuyuschemu-vrachu (Дата обращения: 14.05.2024).
Sherrard J., Wilson J., Donders G., Mendling W., Jensen J.S. 2018 European (IUSTI/WHO) International Union against sexually transmitted infections (IUSTI) World Health Organisation (WHO) guideline on the management of vaginal discharge // Int. J. STD. AIDS. 2018. 29(13): 1258–1272. DOI: 10.1177/095б4б2418785451.
Aguin T.J., Sobel J.D. Vulvovaginal candidiasis in pregnancy // Curr. Infect. Dis. Rep. 2015. Jun. 17(6): 462.
Серов В.Н., Буралкина Н.А., Борисенко М.Ю., Мамедова Ф.Ш. Клиническая эффективность флуконазола в лечении вульвовагинального кандидоза // МС. 2016. № 2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/klinicheskaya- effektivnost-flukonazola-v-lechenii-vulvovaginalnogo-kandidoza (Дата обращения: 14.05.2024).
Sherry L., Kean R., McKloud E., O’Donnell L.E., Metcalfe R., Jones B.L. et al. Biofilms formed by isolates from recurrent vulvovaginal candidiasis patients are heterogeneous and insensitive to fluconazole // Antimicrob. Agents Chemother. 2017. 61(9): e01065–17.
Погосян Ш.М., Межевитинова Е.А., Донников А.Е., Муравьева В.В., Абакарова П.Р., Хлебкова Ю.С. Роль генотипических особенностей в развитии рецидивирующего вульвовагинального кандидоза и тактика терапии // МС. 2017. № 13. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-genotipicheskih-osobennostey-v-razvitii- retsidiviruyuschego-vulvovaginalnogo-kandidoza-i-taktika-terapii (Дата обращения: 14.05.2024).
Babula O., Lazdane G., Kroica J., Ledger W.J. & Witkin S.S. Relation between recurrent vulvovaginal candidiasis, vaginal concentrations of mannose-binding lectin, and a mannose-bind-ing lectin gene polymorphism in Latvian women // Clin. Infect. Dis. 2003. 37: 733–737.
Rosentul D.C. et al. Gene polymorphisms in pattern recognition receptors and susceptibility to idiopathic recurrent vulvovaginal candidiasis // Front. Microbiol. 2014. 5: 483.
Garcia M.C., Lee J.T., Ramsook C.B., Alsteens D., Dufrêne Y.F., Lipke P.N. A role for amyloid in cell aggregation and biofilm formation // PLOS One. 2011. 6: e17632.
Murciano C., Moyes D.L., Runglall M., Tobouti P., Islam A., Hoyer L.L. et al. Evaluation of the role of Candida albicans agglutinin-like sequence (Als) proteins in human oral epithelial cell interactions // PLOS One. 2012. 7: e33362.
Nobile C.J., Johnson A.D. Candida albicans biofilms and human disease // Annu. Rev. Microbiol. 2015. 69: 71–92.
Rane H.S., Hardison S., Botelho C., Bernardo S.M., Wormley F.Jr., Lee S.A. Candida albicans VPS4 contributes differentially to epithelial and mucosal pathogenesis // Virulence. 2014. 5(8): 810–8.
Nett J.E., Zarnowski R., Cabezas-Olcoz J., Brooks E.G., Bernhardt J., Marchillo K. et al. Host contributions to construction of three deviceassociated Candida biofilms // Infect. Immun. 2015. 83(12): 4630–8.
Zarnowski R., Westler W.M., Lacmbouh G.A., Marita J.M., Bothe J.R., Bernhardt J. et al. Novel entries in a fungal biofilm matrix encyclopedia // MBio. 2014. 5(4): e01333–14.
Fox E.P., Cowley E.S., Nobile C.J., Hartooni N., Newman D.K., Johnson A.D. Anaerobic bacteria grow within Candida albicans biofilms and induce biofilm formation in suspension cultures // Curr. Biol. 2014. 24(20): 2411–16.
Любасовская Л.А., Муравьева В.В., Шабанова Н.Е., Припутневич Т.В. Этиотропное лечение рецидивирующего вагинального кандидоза: выбор терапии – системная или местная // МС. 2020. № 13. URL: https://cyberleninka. ru/article/n/etiotropnoe-lechenie-retsidiviruyuschego-vaginalnogo-kandidoza-vybor-terapii-sistemnaya-ili-mestnaya (Дата обращения: 18.05.2024).
Rodríguez-Cerdeira C., Gregorio M.C., Molares-Vila A., López-Barcenas A., Fabbrocini G., Bardhi B., Sinani A., Sánchez-Blanco E., Arenas-Guzmán R., Hernandez-Castro R. Biofilms and vulvovaginal candidiasis // Colloids Surf B: Biointerfaces. 2019. Feb. 1. 174: 110–125. DOI: 10.1016/j.colsurЫ.2018.11.011. Epub 2018 Nov 7. PMID: 30447520.
Swidsinski A., Guschin A., Tang Q., Dörffel Y., Verstraelen H., Tertychnyy A., Khayrullina G., Luo X., Sobel J.D., Jiang X. Vulvovaginal candidiasis: histologic lesions are primarily polymicrobial and invasive and do not contain biofilms // Am. J. Obstet. Gynecol. 2019. Jan. 220(1): 91.e1–91.e8. DOI: 10.1016/j.ajog.2018.10.023. Epub. 2018. Oct. 25. PMID: 30595144.
Байрамова Г.Р. Рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз: клиника, диагностика, лечение: автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2013. 46 с.
Terças A.L., Marques S.G., Moffa E.B., Alves M.B., de Azevedo C.M., Siqueira W.L. M.C. No Title Antifungal Drug Susceptibility of Candida Species Isolated from HIV-Positive Patients Recruited at a Public Hospital in Sâo Luis, Maranhâo, Brazil // Front. Microbiol. 2017. Mar. 2. 8298. DOI 10.3389/fmicb.2017.00298. eCollec-tion (2017). at <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28303122>.
Kaur R., Dhakad M.S., Goyal R., Haque A., Mukhopadhyay G. Identification and Antifungal Susceptibility Testing of Candida Species: A Comparison of Vitek-2 System with Conventional and Molecular Methods // J. Glob. Infect. Dis. 2016. Oct.-Dec. 8(4): 139–146. DOI: 10.4103/0974-777X.192969. PMID: 27942193; PMCID: PMC5126752.
Инструкция по медицинскому применению препарата Дифлюкан® П N013546/02.
Общая характеристика лекарственного препарата Дифлюкан® ЛП-№(002126)-(РГ-RU).