Ученые выяснили, что клетки нейробластомы — опухоли, поражающей нервную ткань в детском возрасте, — теряют чувствительность к лекарственным препаратам из-за мутации в белке р53. Этот белок контролирует жизненный цикл здоровых клеток и предотвращает их перерождение в раковые. При появлении мутации белок р53 перестает корректно выполнять эту функцию, из-за чего опухоль не поддается лечению. Также авторы показали, что преодолеть устойчивость можно, комбинируя противоопухолевые препараты разных механизмов действия. Полученные данные будут полезны при поиске способов борьбы с нечувствительными к химиотерапии опухолями. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Apoptosis.
Различия между исходными и устойчивыми к действию ингибитора белка MDM2 опухолевыми клетками. Источник: Николай Первушин
Одна из популярных мишеней для противоопухолевых препаратов — белок MDM2. Он в больших количествах появляется в раковых клетках и блокирует работу другого белка, р53 — важного регулятора, отслеживающего клеточный цикл и предотвращающего перерождение здоровых клеток в опухолевые. Когда с помощью лекарств медики искусственно блокируют MDM2, подавляемый им р53 начинает работать корректно и вызывает «самоуничтожение» раковых клеток. Однако со временем опухоли теряют чувствительность к препаратам-ингибиторам MDM2, и терапия становится неэффективной. Однако почему так происходит, оставалось не до конца понятным.
Ученые из Института молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта РАН (Москва) и Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова (Москва) проанализировали возможные причины и способы преодоления устойчивости опухолевых клеток к ингибитору белка MDM2. Авторы искусственно получили нечувствительные к препарату клетки нейробластомы — опухоли нервной ткани, часто возникающей у детей. Для этого опухолевые клетки обрабатывали постепенно увеличивающимися концентрациями лекарства, которые не приводили к их гибели. Благодаря такому подходу опухоль смогла адаптироваться к препарату и выработать к нему устойчивость.
Оказалось, что появление устойчивости связано с мутацией в гене белка р53, которая приводит к замене всего одной аминокислоты в его последовательности. С помощью компьютерного моделирования авторы показали, что эта замена не позволяет белку p53 нужным образом взаимодействовать с ДНК и выполнять свои функции. Таким образом, белок просто перестает работать. Также авторы определили, что устойчивые к ингибитору клетки нейробластомы более «агрессивны», то есть быстрее делятся и более склонны к метастазированию, чем исходные чувствительные культуры.
«Важно отметить, что р53 — один из наиболее часто мутирующих белков в организме человека. Так, примерно 50% случаев развития опухолей сопровождаются мутациями в р53. Более того, опухоли, содержащие мутантный р53, могут становится более злокачественными», — рассказывает участник проекта, поддержанного грантом РНФ, Николай Первушин, научный сотрудник лаборатории исследования механизмов апоптоза МГУ имени М.В. Ломоносова.
Затем авторы проверили, можно ли преодолеть устойчивость клеток нейробластомы к ингибитору MDM2, если комбинировать этот препарат с противоопухолевыми средствами других механизмов действия. Оказалось, что сочетание ингибиторов MDM2 с BH3-миметиками — веществами, которые другими молекулярными путями запускают программируемую клеточную гибель, — снижает жизнеспособность как чувствительных, так и устойчивых клеток нейробластомы.
«Поскольку из-за мутации в белке р53 раковые клетки становятся более агрессивными, такие изменения последовательности могут служить потенциальным биомаркером неблагоприятного прогноза лечения пациентов. Поэтому при использовании в клинической практике ингибиторов MDM2 нужно учитывать, что в белке р53 могут появляться мутации, которые негативно влияют на эффективность действия препаратов», —рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Гелина Копеина, доктор биологических наук, руководитель лаборатории механизмов гибели клеток ИМБ РАН.
Текст: пресс-служба РНФ
Pervushin, N.V., Nilov, D.K., Pushkarev, S.V. et al. BH3-mimetics or DNA-damaging agents in combination with RG7388 overcome p53 mutation-induced resistance to MDM2 inhibition. Apoptosis (2024). https://doi.org/10.1007/s10495-024-02014-8
Свежие комментарии