Насколько эффективна новая фиксированная комбинация для лечения сахарного диабета?

Завершилось первое в России многоцентровое проспективное неинтервенционное исследование, которое оценивало эффективность препарата Инкресинк, содержащего алоглиптин и пиоглитазон, для терапии сахарного диабета 2 типа (СД2). Академик РАН Марина Владимировна Шестакова, возглавляющая Институт Диабета ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава РФ, представила данные исследования на V (XXX) Национальном конгрессе эндокринологов «Инновационные технологии в эндокринологии» (ИТЭ 2024).

Это исследование было направлено на оценку эффективности и безопасности использования Инкресинка, который является новой фиксированной комбинацией алоглиптина, ингибитора дипептидилпептидазы-4, и пиоглитазона, относящегося к классу тиазолидиндионов, в реальных условиях клинической практики у пациентов с СД2.

Почему необходимо обратить внимание на это исследование?

Сахарный диабет – это метаболическое расстройство, которое характеризуется постоянной гипергликемией, что может быть вызвано дефектами в выработке инсулина и/или его функционировании [1].

На территории Российской Федерации число зарегистрированных случаев СД превышает пять миллионов человек, при этом ежегодно фиксируется свыше двухсот тысяч новых диагнозов.

Осложнения диабета, микро- и макроангиопатии оказывают значительное воздействие на благополучие пациентов, поражая сетчатку, почки, сердечно-сосудистую и нервную системы. Ранняя диагностика и регулярный контроль уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) могут замедлить прогрессирование болезни.

Патофизиология СД2 включает в себя снижение чувствительности периферических тканей к инсулину, что приводит к увеличению уровня глюкозы в крови. Это состояние усугубляется ускоренным липолизом адипоцитов и повышением уровня свободных жирных кислот, что дополнительно нарушает инсулиновый сигнальный путь.

В начальной стадии СД2 организм компенсирует инсулинорезистентность усилением выработки инсулина, однако со временем функция бета-клеток поджелудочной железы ухудшается, что приводит к повышению уровня глюкозы в крови. Глюкозотоксичность и липотоксичность дополнительно негативно сказываются на функции бета-клеток.

Повышенные уровни глюкагона натощак также способствуют развитию гипергликемии, стимулируя глюконеогенез и нарушая гомеостаз глюкозы. Таким образом, необходимо влиять на все патофизиологические звенья СД для полного контроля заболевания.

В настоящее время используется девять категорий препаратов для снижения уровня сахара в крови: бигуаниды, тиазолидиндионы, глиниды, производные сульфанилмочевины, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), ингибиторы альфа-глюкозидазы, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (НГЛТ-2) и инсулин [1].

Метформин остается препаратом первой линии и ключевым элементом в комбинированной терапии для большинства больных [1]. Однако новое исследование предлагает альтернативный подход — начинать лечение с комбинации препаратов, действующих на различные механизмы развития СД2, что может оказаться более эффективным в некоторых клинических случаях.

Почему в новую комбинацию входит алоглиптин?

Алоглиптин — это пероральный ингибитор ДПП-4, обладающий высокой переносимостью и эффективностью в контроле уровня гликозилированного гемоглобина в клинических исследованиях и реальной практике [2]. Препарат может быть использован как самостоятельно, так и в сочетании с другими антидиабетическими средствами.

Механизм действия

Алоглиптин подавляет активность ДПП-4 — фермента, который разрушает инкретиновые гормоны, такие как ГПП-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Инкретины активизируют выработку инсулина бета-клетками поджелудочной железы и снижают выработку глюкагона, что нормализует уровень глюкозы в крови и показатель HbA1c [2].

Преимущества алоглиптина включают:

• минимизированный риск гипогликемических состояний;
• нейтральное воздействие на массу тела;
• потенциальная защита бета-клеток.

Эффективность алоглиптина

Исследования выявили, что однокомпонентное использование алоглиптина значительно улучшает гликемический контроль у больных диабетом второго типа после 26 недель терапии [3]. Данные из Японии также подтверждают снижение уровня HbA1c на 0,54% после года терапии [4].

Мета-анализы и обзоры подтверждают безопасное и эффективное действие алоглиптина как в однокомпонентной, так и в комбинированной терапии [5]. Международные исследования продемонстрировали, что сочетание алоглиптина с пиоглитазоном и/или метформином значительно эффективнее снижает HbA1c, чем монотерапия [2]. Пациенты, принимавшие алоглиптин, чаще достигали целевого уровня HbA1c≤7,0% без риска гипогликемии и увеличения веса [2].

При этом, отношение шансов для прекращения лечения из-за побочных эффектов не отличается от плацебо или других методов лечения [5]. Это подчеркивает потенциал алоглиптина как долгосрочного варианта лечения для пациентов с СД2.

Безопасность алоглиптина

Алоглиптин характеризуется хорошей переносимостью и связан с низким риском гипогликемии, увеличения веса, развития острого панкреатита и гепатотоксичности. Пациентам с нарушенной функцией почек рекомендована индивидуальная коррекция дозировки [2].

Мета-анализ не выявил увеличения частоты осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, включая смертельные исходы, инфаркт миокарда и инсульт, среди пациентов, принимающих алоглиптин, по сравнению с теми, кто получал стандартное лечение или плацебо [2].

Несмотря на то, что алоглиптин не обладает выраженными кардиопротекторными свойствами, он демонстрирует более низкий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с другими гипогликемическими препаратами [2]. Кроме того, алоглиптин связан с меньшим риском увеличения веса, особенно в сравнении с тиазолидиндионами и производными сульфонилмочевины.

Таким образом, алоглиптин представляет собой надёжный вариант для долгосрочного лечения больных с СД2, обеспечивая контроль глюкозы в крови с минимальным риском побочных эффектов. Он особенно подходит для пациентов, предпочитающих удобство ежедневного перорального приёма и имеющих повышенные сердечно-сосудистые риски.

Почему в комбинации пиоглитазон?

Пиоглитазон — это препарат из группы тиазолидиндионов, который значительно повышает чувствительность тканей к инсулину. Это способствует уменьшению уровня глюкозы в крови и нормализации показателя HbA1c. Пиоглитазон также благоприятно воздействует на липидный профиль, снижая уровень триглицеридов и повышая концентрацию холестерина высокой плотности [7].

Механизм действия пиоглитазона

Активация ядерных рецепторов PPAR-γ и, в меньшей степени, PPAR-α пиоглитазоном приводит к изменению экспрессии генов, регулирующих чувствительность к инсулину. Это усиливает синтез белков, участвующих в метаболизме глюкозы, и снижает её производство в печени, тем самым улучшая контроль над гликемией [7].

Преимущества использования пиоглитазона:

• Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний и рецидива инсульта;
• Минимальный риск развития гипогликемии;
• Улучшение липидного спектра крови;
• Защита β-клеток поджелудочной железы от повреждений.

Эффективность пиоглитазона

Пиоглитазон эффективен в лечении метаболического синдрома благодаря увеличению чувствительности тканей к инсулину. Он способствует уменьшению жировых отложений в печени и может замедлить процесс фиброза [7].

Также было выявлено, что пиоглитазон замедляет развитие атеросклероза и уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений [8]. Это открытие особенно значимо, учитывая взаимосвязь инсулинорезистентности с ишемической болезнью сердца (ИБС).

В исследовании GPRD Analysis было показано, что пиоглитазон снижает общую смертность на 39% по сравнению с метформином [9]. Он не оказывает отрицательного влияния на функцию левого желудочка, улучшает диастолическую функцию, снижает артериальное давление и повышает чувствительность миокарда к инсулину [7].

В рамках исследования PROactive у пациентов с СД 2 типа и макрососудистыми осложнениями не было зафиксировано увеличения частоты сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо, однако отмечалось увеличение случаев отеков и массы тела, а также развитие сердечной недостаточности без повышения смертности от неё [10]. Результаты анализа вторичных конечных точек и сравнения подгрупп свидетельствуют о снижении сердечно-сосудистого риска у пациентов, которым был назначен пиоглитазон. Так, у пациентов с перенесенным ОНМК, получавших пиоглитазон, наблюдалось снижение риска событий, составляющих первичную конечную точку эффективности по сравнению с группой плацебо (отношение рисков 0,78; 95% доверительный интервал от 0,60 до 1,02; p=0,067), частота событий у пациентов в этой группе составила 20,2% по сравнению с 25,3% в группе плацебо. На фоне приема пиоглитазона отмечено снижение риска повторных нарушений мозгового кровообращения (отношение рисков 0,53; 95% доверительный интервал от 0,34 до 0,85; p=0,0085) [11]. У пациентов с перенесенным инфарктом миокарда и пациентов высокого риска развития инфаркта применение пиоглитазона в рамках исследования было связано со снижением риска фатального и нефатального инфаркта миокарда и ОКС [12]. Эти результаты согласуются с данными о положительном влиянии на диастолическую функцию и ремоделирование сердца. Мета-анализ показал снижение риска первичной и рецидивирующей фибрилляции предсердий на 27% среди пациентов, принимавших пиоглитазон, по сравнению с контрольной группой, в терапии которой отсутствовал данный препарат [13].

Результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования IRIS свидетельствовали о том, что применение пиоглитазона у пациентов с инсулинорезистентностью и ОНМК (инсультом или транзиторной ишемической атакой) в анамнезе связано со снижением риска повторного нарушения мозгового кровообращения. В этом исследовании 3 876 пациентов с инсулинорезистентностью по индексу HOMA-IR, но без диабета, наблюдались в течение 5 лет. Первичной конечной точкой эффективности служил комбинированный показатель – количество случаев фатальных и нефатальных инсультов или инфарктов миокарда. Применение пиоглитазона замедляло прогрессирование диабета (отношение рисков 0,48 по сравнению с плацебо; 95% доверительный интервал от 0,33 до 0,69; p<0,001). Инсульт или инфаркт миокарда были зарегистрированы у 9,0% пациентов, принимавших пиоглитазон и у 11,8% получавших плацебо (отношение рисков составило 0,76; 95% доверительный интервал от 0,62 до 0,93; p=0,007), таким образом было продемонстрировано достоверное отличие по частоте фатального и нефатального инсульта или инфаркта миокарда при применении пиоглитазона по сравнению с плацебо [14].

Пиоглитазон также продемонстрировал эффективность в замедлении прогрессирования атеросклероза коронарных и сонных артерий [15-17].

Профиль безопасности пиоглитазона

Пиоглитазон обладает рядом побочных эффектов, таких как отеки, увеличение массы тела и риск переломов. Для минимизации нежелательных явлений необходимо соблюдать дозировку не более 30 мг в сутки и комбинировать с другими лекарственными средствами [7].

Таким образом, пиоглитазон обладает следующими свойствами:

• Усиливает инсулиновую чувствительность, что делает его полезным в лечении метаболического синдрома;
• Снижает жировые отложения в печени и обращает процесс фиброза;
• Замедляет развитие атеросклероза и уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений.

Обзор исследований комбинации пиоглитазон и алоглиптин

В рамках международного исследования, проведенного по методике двойного слепого теста с рандомизацией участников и контрольной группой на плацебо, была изучена эффективность комбинации пиоглитазона и алоглиптина. Испытуемые получали алоглиптин в дозировках 12,5 мг и 25 мг, а также плацебо в комбинации с пиоглитазоном. По итогам 26-недельного периода наблюдения уровень HbA1c снизился значительнее, чем при приеме плацебо (при дозе алоглиптина 12,5 мг: снижение на 0,66%, при дозе 25 мг: снижение на 0,8%, плацебо: снижение на 0,19%). Испытуемые, принимавшие алоглиптин, чаще достигали целевого уровня HbA1c, в сравнении с контрольной группой [18].

Средний прирост веса среди участников составил около 1 кг, без статистически достоверных различий между группами. Обе дозировки алоглиптина были хорошо перенесены, с процентом отказов от лечения из-за побочных эффектов на уровне 3-4%, что сопоставимо с плацебо. Частота нежелательных реакций также была сопоставима (около 18-19%) между группами, получавшими алоглиптин и плацебо [18].

Сочетание алоглиптина с пиоглитазоном оказало значительное влияние на функцию бета-клеток, что подтверждается изменениями в соотношении проинсулина к инсулину в сравнении с использованием только пиоглиптазона. Совместное применение алоглиптина и пиоглитазона способствовало более значительному снижению уровней HbA1c и глюкозы в крови, сохраняя при этом риск гипогликемии на уровне плацебо [19].

Исследования демонстрируют, что пиоглитазон положительно влияет на сосудистую функцию и снижает риск сердечно-сосудистых осложнений. Комбинация пиоглитазона с алоглиптином эффективно борется с инсулинорезистентностью и дисфункцией бета-клеток, обеспечивая удобство однократного приема в день, хорошую переносимость, значительное снижение HbA1c и минимальный риск гипогликемии [10 – 19].

Таким образом, комбинированное применение алоглиптина и пиоглитазона может обратить вспять множество патофизиологических изменений, связанных с СД2, и демонстрирует высокую клиническую эффективность.

О новом исследовании

В рамках первого в России масштабного проспективного наблюдательного исследования было охвачено 1999 пациентов, распределенных по 31 городу и 62 медицинским учреждениям. В ходе исследования специалисты отслеживали показатели HbA1c, уровень глюкозы в плазме крови до и после приема пищи, а также ИМТ, АД, липидный спектр и активность бета-клеток поджелудочной железы.

Базовые данные участников исследования:

• Средний возраст составил 58 лет;
• Средний ИМТ был 32 кг/м² (ожирение первой степени);
• Подавляющее большинство имели повышенный или крайне высокий уровень риска сердечно-сосудистых заболеваний;
• Около 20% участников уже страдали от сердечно-сосудистых недугов на момент начала исследования.

Результаты исследования. После полугодового применения Инкресинка, более 80% пациентов достигли целевого показателя HbA1c. Кроме того, наблюдались следующие улучшения:

• Понижение АД;
• Улучшение липидного профиля, включая снижение атерогенных липидов;
• Значительное уменьшение инсулинорезистентности;
• Повышение функциональности бета-клеток;
• Сокращение ИМТ и объема талии.

94% медицинских специалистов оценили лечение Инкресинком как «очень эффективное» или «эффективное». Препарат также продемонстрировал высокую степень безопасности, не вызывая гипогликемии и других серьезных побочных эффектов.

Приверженность к лечению Инкресинком в максимальной дозировке 25+30 мг превысила 95% к концу исследования, при этом все участники продолжили терапию. Оценка переносимости лекарства показала, что в течение исследования было зафиксировано 23 случая побочных эффектов (около 1%), большинство из которых были легкими и не требовали прекращения лечения. Только 1% участников прервали участие в исследовании досрочно.

Елена Семенова, вице-президент по направлению рецептурных препаратов группы компаний «НИЖФАРМ», подчеркнула важность клинических исследований для фармацевтической отрасли, особенно для компаний, занимающих лидирующие позиции на рынке. Она заявила: «Группа компаний «НИЖФАРМ» всегда следовала и будет следовать своей миссии – заботиться о здоровье людей в качестве надежного партнера. Это наш вклад в обеспечение эффективной и безопасной терапией всех российских пациентов».

Новый терапевтический дуэт — перспективное направление?

Пока рано делать окончательные выводы, однако последние исследования указывают на впечатляющие возможности новой комбинации в борьбе СД2 и его последствиями. Препарат Инкресинк, при отсутствии ограничений к применению, предлагается к использованию для всех категорий пациентов с СД2, обеспечивая низкий уровень риска развития гипогликемии.

Сочетание алоглиптина с пиоглитазоном подтвердило свое эффективное и безопасное действие, а также может способствовать улучшению приверженности к лечению сахарного диабета благодаря простоте применения (одна таблетка один раз в день) и отсутствию серьезных побочных эффектов. Комбинация двух антидиабетических средств с различными, но взаимодополняющими механизмами действия является логичным выбором в лечении СД2.

Список литературы

1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., Мокрышева Н.Г., Андреева Е.Н., Безлепкина О.Б., Петеркова В.А., Артемова Е.В., Бардюгов П.С., Бешлиева Д.Д., Бондаренко О.Н., Бурумкулова Ф.Ф., Викулова О.К., Волеводз Н.Н., Галстян Г.Р., Гомова И.С., Григорян О.Р., Джемилова З.Н., Ибрагимова Л.И., Калашников В.Ю., Кононенко И.В., Кураева Т.Л., Лаптев Д.Н., Липатов Д.В., Мельникова О.Г., Михина М.С., Мичурова М.С., Мотовилин О.Г., Никонова Т.В., Роживанов Р.В., Смирнова О.М., Старостина Е.Г., Суркова Е.В., Сухарева О.Ю., Тиселько А.В., Токмакова А.Ю., Шамхалова М.Ш., Шестакова Е.А., Ярек-Мартынова И.Я., Ярославцева М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 11-й выпуск. Сахарный диабет. 2023;26(2S):1-157. https://doi.org/10.14341/DM13042
2. Kaku K, Kisanuki K, Shibata M, Oohira T. Benefit-Risk Assessment of Alogliptin for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus. Drug Saf. 2019 Nov;42(11):1311-1327. doi: 10.1007/s40264-019-00857-8. PMID: 31654243; PMCID: PMC6834733.
3. DeFronzo RA, Fleck PR, Wilson CA, Mekki Q. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes and inadequate glycemic control: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Care. 2008;31(12):2315–2317.
4. Takeda H, Sasai N, Ito S, Obana M, Takuma T, Takai M, et al. Efficacy and safety of alogliptin in patients with type 2 diabetes: analysis of the ATTAK-J study. J Clin Med Res. 2016;8(2):130–140.
5. Berhan A, Berhan Y. Efficacy of alogliptin in type 2 diabetes treatment: a meta-analysis of randomized double-blind controlled studies. BMC Endocr Disord. 2013;13:9.
6. White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013;369(14):1327–1335.
7. Triplitt C, Cersosimo E, DeFronzo RA. Pioglitazone and alogliptin combination therapy in type 2 diabetes: a pathophysiologically sound treatment. Vasc Health Risk Manag. 2010 Sep 7;6:671-90. doi: 10.2147/vhrm.s4852. PMID: 20859539; PMCID: PMC2941781.
8. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with Type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis of randomized trials. JAMA. 2007;298:1180–1188. 12.
9. Tzoulaki I, Molokhia M, Curcin V, et al. Risk of cardiovascular disease and all cause mortality among patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetes drugs: retrospective cohort study using UK general practice research database. BMJ 2009; 339: b4731
10. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with Type 2 diabetes in the proactive study (PROspective pioglitAzone Clincal Trial In macroVascular Events): A randomized controlled trial. Lancet. 2005;366:1279–1289
11. Wilcox R, Bousser MG, Betteridge DJ, et al. Effects of pioglitazone in patients with type 2 diabetes with or without previous stroke: results from PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events 04). Stroke. 2007;38(3):865-873.
12. Erdmann E, Dormandy JA, Charbonnel B, et al. The effect of pioglitazone on recurrent myocardial infarction in 2,445 patients with type 2 diabetes and previous myocardial infarction: results from the PROactive (PROactive 05) Study. J Am Coll Cardiol. 2007;49(17):1772-1780.
13. Zhang Z, Zhang X, Korantzopoulos P, et al. Thiazolidinedione use and atrial fibrillation in diabetic patients: a meta-analysis. BMC Cardiovasc Disor 2017; 17: 96.
14. Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL, et al. Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2016;374(14):1321-1331.
15. DeFronzo RA, Banerji MA, Bray GA, et al.for the ACT NOW Study Group Determinants of glucose tolerance in impaired glucose tolerance at baseline in the Actos Now for Prevention of Diabetes (ACT NOW) Diabetologia. 2010;53:435–445.
16. Nissen SE, Nicholls SJ, Wolski K, et al. Comparison of pioglitazone vs glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: the PERISCOPE randomized controlled trial. JAMA 2008; 299: 1561–1573.
17. Mazzone T, Meyer PM, Feinstein SB, et al. Effect of pioglitazone compared with glimepiride on carotid intima-media thickness in type 2 diabetes: a randomized trial. JAMA 2006; 296: 2572–2581.
18. Pratley R, Reusch J, Fleck P, Wilson C, Mekki Q. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin added to pioglitazone in patients with Type 2 diabetes: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Curr Med Res Opin. 2009;25:2361–2371.
19. Triplitt C, Cersosimo E, DeFronzo RA. Pioglitazone and alogliptin combination therapy in type 2 diabetes: a pathophysiologically sound treatment. Vasc Health Risk Manag. 2010 Sep 7;6:671-90. doi: 10.2147/vhrm.s4852. PMID: 20859539; PMCID: PMC2941781.