Известно, что содержание фосфолипидов и свободных жирных кислот в мембранах нейронов необходимы для обучения и формирования долговременной памяти, однако механизм этого явления был неизвестен. Как показали авторы новой статьи, опубликованной в The EMBO Journal, показали, что липидный метаболизм нейрона и синаптическая пластичность, необходимая для обучения и формирования памяти, связаны через взаимодействие особой изоформы фосфолипазы A1, известной как DDHD2, с синаптическим белком STXBP1.
Фосфолипиды, входящие в состав нейронов, и свободные жирные кислоты тесно связаны с активностью нейронов. Известно, в частности, что липидный состав мозга, который может претерпевать изменения в связи с его активностью, напрямую сказывается на функционировании отдельных нейронов, а это, в свою очередь, оказывает влияние на способность к обучению и формированию памяти. Авторы новой работы, опубликованной в The EMBO Journal, установили связь между липидным метаболизмом нейрона и нейрональной пластичностью на молекулярном уровне.
Предыдущие исследование показали, что фосфолипиды и свободные жирные кислоты могут взаимодействовать с синаптическими белками, которые регулируют экзо- и эндоцитоз синаптических везикул, в частности, синтаксин-1A (STX1A) и Munc18-1 (STXBP1). Кроме того, жирные кислоты сами по себе могут функционировать как сигнальные молекулы. Например, некоторые полиненасыщенные жирные кислоты могут взаимодействовать с белками SNARE, напрямую связанными с синаптической передачей. Наконец, жирные кислоты могут влиять на свойства мембран нейронов, встраиваясь в нее, что также оказывает влияние на синаптическую передачу.
Образование свободных жирных кислот в клетке осуществляют фосфолипазы, которые гидролизуют фосфолипиды. Недавние липидомные исследования показали, что фосфолипаза A1, генерирующая насыщенные жирные кислоты, стимулирует экзоцитоз синаптических везикул. Более того, формирование долговременной памяти у крыс коррелирует с повышением содержания насыщенных жирных кислот в мозге. Описаны и патологические состояния, связанные с мутациями в основной изоформе фосфолипазы A1, известной как DDHD2. И все же непосредственные молекулярные механизмы, связывающие липидный метаболизм (в частности, активность DDHD2) с формированием долговременной памяти, долгое время были неизвестны.
Авторы обсуждаемого исследования получили мышей, нокаутных по DDHD2 (у человека аналогичная патология называется наследственной спинальной параплегией). В возрасте 3 месяцев такие мыши в большинстве случаев не демонстрировали отклонений от нормы, но к 12 месяцам у мышей развивались характерные нервно-мышечные нарушения. Ученые проводили поведенческие тесты на мышах возрастом 3 и 12 месяцев, чтобы отследить, как прогрессируют нервно-мышечные и когнитивные нарушения. Кроме того, исследователи следили за содержанием 19 свободных жирных кислот в пяти зонах мозга, которые отвечают за когнитивные и нервно-мышечные функции, у мышей дикого типа, поведением которых управляли с помощью награждения. Так было показано, что в зонах мозга, активирующихся при определенных действиях, меняется липидом, а именно, возрастает содержание свободных жирных кислот. У нокаутных мышей при тех же заданиях такого эффекта не наблюдалось, даже если признаки патологии еще не проявились.
Ученые заключили, что DDHD2, генерирующая свободные жирные кислоты, может оказывать прямое влияние на когнитивные функции, в частности, формирование памяти. Результаты предшествующих исследований давали основания полагать, что влияние DDHD2 на формирование памяти может быть опосредовано каким-то синаптическим белком. Дальнейшие исследования подтвердили, что этим белком является Munc18-1 (STXBP1). Взаимодействие DDHD2 с STXBP1 приводит к тому, что DDHD2 переносится в клеточную мембрану нейрона, где начинает генерировать насыщенные свободные жирные кислоты. Гетерозиготный нокаут STXBP1 приводил к тому, что содержание свободных жирных кислот в нейронах падало. Таким образом, связующим звеном между метаболизмом жирных кислот и нейрональной пластичностью выступает взаимодействие DDHD2 с STXBP1.
Текст: Елизавета Минина
Akefe IO, Saber SH, Matthews B, et al. The DDHD2-STXBP1 interaction mediates long-term memory via generation of saturated free fatty acids. EMBO J. Published online February 5, 2024.
Свежие комментарии